Обмен липопротеинов

Дислипидемии: клиническое значение

 
Клиника. Гинекология. Консультация гинеколога. УЗИ диагностика. Контрацепция.
В статье детально проанализированы клинические подходы к определению и классификации дислипидемии, которая считается главным фактором риска развития атеросклероза и его осложнений. Указывается, что существенное значение в формировании атеросклеротического процесса имеют изменения соотношений различных фракций и субфракций липидов крови — дислипидемии — даже при условии нормального или незначительно повышенного уровня общего холестерина. Однако в практическом аспекте именно воздействие на повышенный уровень общего холестерина и холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) следует считать главной целью терапии и наиболее обоснованным и эффективным методом проведения первичной и вторичной профилактики атеросклероза. В последние годы также активно разрабатываются подходы к коррекции других независимых факторов риска ишемической болезни сердца (ИБС) — воздействие на гипертриглицеридемию, ЛПВП, субфракции ЛПНП (маленькие плотные частицы). Важное значение при проведении первичной и вторичной профилактики атеросклероза имеет оценка индивидуального риска развития ИБС у конкретного пациента с учетом дополнительных нелипидных факторов риска. Ключевые слова: дислипидемии, холестерин, атеросклероз, ИБС.

М. И. Лутай, д.м.н., профессор, А. Ф. Лысенко, к.м.н. Институт кардиологии имени Н. Д. Стражеско АМН Украины

 
Многочисленные экспериментальные, эпидемиологические и клинические исследования, проведенные в течение последних 50 лет, не оставляют сомнений по поводу влияния нарушений липидного спектра крови на развитие атеросклероза, заболеваемость и смертность от ИБС. В настоящее время гиперхолестеринемия считается признанным фактором риска атеросклероза и ишемической болезни сердца (ИБС). Существует тесная связь между средней концентрацией холестерина (ХС) в плазме крови представителей населения различных стран и смертностью от коронарной недостаточности. Эта зависимость прослеживается в различных популяциях и, в частности, продемонстрирована в одном из наиболее представительных эпидемиологических исследований — Фремингемском [5]. По его результатам 5-летний риск развития ИБС у мужчин и женщин при повышении уровня общего холестерина с 200 до 300 мг/дл возрастал в 3—5 раз в зависимости от возраста. Примечательно, что полученный в ходе исследования и уже ставший классическим график, отражающий связь между концентрацией ХС в плазме крови и возникновением новых случаев ИБС в популяции, имеет характерный «излом» с резким нарастанием в точке, соответствующей уровню ХС, принятому в настоящее время за норму 200 мг/дл. В Британском региональном исследовании распространенность ИБС среди мужчин 40-59 лет составила 25%; риск заболевания оказался напрямую связан с уровнем холестерина сыворотки крови [12]. Результаты исследования MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) продемонстрировали достоверную связь между уровнем холестерина и смертностью от ИБС [9]. Существуют данные, указывающие, что уровень холестерина в 20-тилетнем возрасте предопределяет последующее развитие коронарной болезни сердца [10].
 
К середине 80-x годов завершилось первое проспективное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по результатам первичной профилактики ИБС. В нем приняли участие 3600 мужчин с гиперхолестеринемией без клинических признаков ишемической болезни сердца. Было установлено, что снижение уровня холестерина крови примерно на 9% приводит к значительному уменьшению (на 19%) частоты развития осложнений ИБС. Наиболее веские аргументы в пользу холестериновой теории атеросклероза получены в сравнительно недавних исследованиях, доказавших обратное развитие коронарного атеросклероза и его клинических проявлений под влиянием липидоснижающей терапии [1, 3, 4, 6]. В ряду этих исследований выделяется Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), в котором зарегистрировано снижение коронарной смертности у больных ИБС на 42% под влиянием терапии симвастатином [11]. Все эти данные послужили основанием для окончательного решения вопроса о причинной связи между уровнем холестерина в крови и риском развития ИБС, а также для создания практических рекомендаций по профилактике и лечению гиперхолестеринемии. В украинской популяции уровень общего ХС превышает норму в возрастной группе от 40 до 60 лет у 48,5% мужчин и 56,3% женщин, а распространенность и смертность от ИБС остается одной из самых высоких среди стран Европы
Липопротеины крови и их классификация

 
Липиды (холестерин, триглицериды, фосфолипиды) нерастворимы в крови и транспортируются с ее током в форме липид-белковых комплексов — липопротеинов (ЛП). Холестерин (ХС) представляет собой жироподобную субстанцию — липид. Он является обязательным составляющим компонентом клеточных мембран, предшественником желчных кислот и стероидных гормонов. В крови ХС присутствует в составе сложных макромолекул липопротеинов (ЛП), содержащих липиды и белки. Ядро такой молекулы состоит из неполяризованых липидов, окруженных своеобразной «мембраной» — оболочкой из монослоя фосфолипидов со вставками из свободного холестерина и белков (аполипопротеинов или апопротеинов). Липопротеины различаются по составу липидного ядра и соотношению протеинов и липидов оболочки. Существующие классификации учитывают главным образом те или иные физико-химические характеристики ЛП, что позволяет идентифицировать отдельные классы, имеющие определенный состав и специфические пути метаболизма. В клинико-лабораторной практике имеют дело, как правило, с двумя классификациями. Одна из них основана на особенностях электрофоретической подвижности ЛП, в соответствии с которыми различают хиломикроны (ХМ), остающиеся на старте, пре-b-липопротеины, b-липопротеины, занимающие промежуточное положение и a-липопротеины — наиболее подвижная фракция. Другая классификация учитывает характер разделения ЛП при ультрацентрифугировании. В зависимости от удельной плотности выделяют ХМ — самые легкие частицы, липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), низкой (ЛПНП) и высокой (ЛПВП) плотности. Между ЛП, идентифицируемыми указанными методами, существует определенная аналогия, т. е. пре-b-липопротеины, b-липопротеины и a-липопротеины соответствуют ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП. При анализе патологических изменений в спектре ЛП необходимо учитывать то обстоятельство, что ХМ и ЛПОНП содержат в своем составе наибольший процент триглицеридов, ЛПНП — холестерина, а ЛПВП — фосфолипидов. В то время как ЛПНП переносят холестерин в клетки и являются атерогенными, ЛПВП действуют противоположным образом, осуществляя обратный транспорт холестерина от клеток к печени, где он трансформируется в желчные кислоты, с чем в известной степени связывают их антиатерогенные свойства. В настоящее время выделяют 5 основных видов ЛП: 1. Хиломикроны — частицы, которые образуются в слизистой кишечника из пищевого жира и содержат преимущественно триглицериды (ТГ). Они поступают в системное кровообращение через грудной лимфатический проток и метаболизируются ферментом, локализующимся на поверхности эндотелия сосудов — липопротеидной липазой. 2. Липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) образуются в печени, содержат 10—15% от общего ХС и обогащены ТГ. В метаболизме ЛПОНП также принимает участие фермент липопротеидная липаза. В результате ЛПОНП трансформируются в более мелкие частицы, т. н. остаточные (ремнантные) ЛП. У здоровых лиц почти половина их удаляется печенью, остальные деградируют в ЛП низкой плотности (ЛПНП). Некоторые формы остаточных ЛПОНП являются атерогенными. 3. Липопротены промежуточной плотности (ЛППП) или остаточные-ремнантные ЛП представляют собой промежуточную фазу метаболизма ЛПОНП. Они также являются атерогенными. 4. Липопротены низкой плотности (ЛПНП) содержат 60—70% общего ХС сыворотки крови. Они считаются основными переносчиками ХС к периферическим тканям. В норме время полувыведения ЛПНП составляет 2,5—3,5 дня, они удаляются из плазмы крови в основном благодаря специфическим рецепторам, расположенным на поверхности мембран многих типов клеток. Преимущественно клиренс ЛПНП происходит в печени и лишь частично в периферических тканях. В настоящее время в процессе атерогенеза наиболее изучена роль ЛПНП, поэтому их рассматривают как основной атерогенный фактор и «мишень» при проведении терапии. Однако в патогенезе атеросклероза главную роль играют не нативные, а измененные (модифицированные) ЛПНП, в частности, подвергнувшиеся окислению/оксидации. Такие частицы могут повреждать эндотелий, проявляя цитотоксичность, инициируют пролиферативные процессы в сосудистой стенке, стимулируют хемотаксис Т–лимфоцитов и моноцитов. У измененных ЛПНП снижается сродство к специфическим ЛПНП-рецепторам и появляется способность связываться с т. н. рецепторами-scavenger («очистительными»). Последние обеспечивают основной путь выведения модифицированных ЛПНП из кровотока, а также их транспорт и накопление в макрофагах и, частично, в гладкомышечных клетках, что в результате приводит к образованию пенистых клеток, проникновению их в интиму и формированию атеросклеротической бляшки [3, 13]. Вследствие выделения цитокинов и факторов роста, патологический процесс в дальнейшем приобретает признаки воспаления, приводящего к возникновению трещин и разрывов бляшек. 5. Липопротены высокой плотности (ЛПВП) содержат 20—30% ХС. Они являются важнейшим фактором обратного транспорта ХС из тканей в печень, где происходит его катаболизм. На популяционном уровне установлена корреляционная связь между риском развития ИБС и снижением концентрации ЛПВП. Большинство исследователей связывают антиатерогенные свойства ЛПВП с их ролью в обратном транспорте холестерина, способностью извлекать холестерин из атеросклеротических бляшек. Возможно также, что ферменты, связанные с ЛПВП противодействуют развитию биологических эффектов окисленных ЛП низкой плотности. Свойства липопротеинов зависят от специфических белков — аполипопротеинов (апо), являющихся важнейшими структурными компонентами указанных частиц. Белковые молекулы обеспечивают транспорт и метаболизм липидов посредством взаимодействия с рецепторным аппаратом соответствующих клеток. Различают несколько типов таких протеинов: апо А, апо В, апо Е, апо С, которые в свою очередь также неоднородны. Апо А содержатся в частицах ЛПВП и играют ключевую роль в транспортировке ХС из клеток периферических тканей в печень. Выделяют апо АІ и апо АІІ протеины, и, в зависимости от их наличия, — два подтипа ЛПВП, содержащих либо обе субчастицы (апо АІ и АІІ), либо только АІ. В соответствии с результатами последних исследований, определена роль белковой частицы АІ, вернее значение соотношения массы АІ/ХС ЛП. Субчастицы ЛПВП с более высоким содержанием холестерина имеют более высокую плотность и меньшую способность транспортировать его. Более высокое содержание АІ свидетельствует об определенной ненасыщенности частицы ХС и выраженной способности к активному извлечению его из клеток и транспортировке в печень. Некоторые авторы [2, 6] считают, что определение апо АІ может служить таким же информативным показателем риска ИБС, как и общий уровень холестерина, ЛПНП, ЛПВП, и апо В. Причем апо А является антифактором риска ИБС. В исследовании Bogalusa Heart Study [6] показано, что низкие концентрации ЛПВП и апо АІ в молодом возрасте у белых мужчин связаны с повышенным риском развития ИБС в течении жизни. Липопротеины, содержащие апо В, также гетерогенны. В печени синтезируется апо В-100, в эпителии кишечника апо В-48. Последний представляет собой усеченный апо В-100, он участвует в обмене ХС экзогенного происхождения и формировании хиломикронов. Апо В-100 связан с метаболизмом эндогенных ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП. Примерно 2/3 частиц, содержащих аполипопротеин В-100, удаляются из кровотока посредством взаимодействия со специфическими рецепторами, которые взаимодействуют также с апо Е. Однако ЛПНП могут извлекаться из кровотока и нерецепторным путем. В периферических клетках ХС ЛПНП используется для построения мембран и синтеза стероидных гормонов. В настоящее время существует мнение, что оценка апо В является более чувствительным показателем риска ИБС, чем показатели общего холестерина и ЛПНП, поскольку он более тонко отражает наличие всех атерогенных липопротеинов [2, 6]. Специфическим компонентом липидного спектра крови является липопротеин (a) — белковый комплекс, который содержит ЛПНП и большую молекулу гликопротеина, называемую апо (a) или плазминогеноподобным белком. Он представляет собой несколько измененную (мутантную) форму плазминогена. Концентрация апо (a) в плазме крови вероятно наследственно детерминирована и независима от других параметров ЛП. Отмечена независимая от содержания других форм липопротеинов прямая связь между концентрацией ЛП (a) и развитием атеросклеротических сосудистых изменений. Определение ЛП (a) как маркера риска ИБС особенно перспективно для лиц с нормальными уровнями липидов крови, в случаях отягощенного семейного анамнеза. Механизм влияния ЛП (a) на атерогенез остается неясным, однако существуют предположения, что модифицированные ЛП (a), так же, как и ЛПНП при взаимодействии с неспецифическими scavenger — рецепторами макрофагов способствуют образованию пенистых клеток, ключевых элементов атеросклеротической бляшки. Не исключена роль ЛП (a) в качестве связующего звена между атерогенезом и процессами тромбообразования за счет сродства с плазминогеном и возможностью потенцирующего влияния на активацию последнего [3].

Свойства липопротеинов зависят от специфических белков — аполипопротеинов, являющихся важнейшими структурными компонентами указанных частиц. Белковые молекулы обеспечивают транспорт и метаболизм липидов посредством взаимодействия с рецепторным аппаратом соответствующих клеток
 
Дислипидемии и гиперлипидемии и их роль в развитии атеросклероза

 
Термин «дислипопротеинемии» или «дислипидемии» обозначает разнообразные изменения спектра ЛП в плазме крови — повышение, снижение или почти полное отсутствие отдельных фракций, появление необычных или патологических фенотипов. В более узком смысле используется термин «гиперлипопротеинемии» для обозначения повышенных уровней ЛП одного или нескольких классов. Понятие «гиперлипидемии» указывает на повышение содержания в плазме крови липидов, среди которых наибольшее клиническое значение имеет увеличение уровня холестерина и триглицеридов — гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия. После завершения крупномасштабных эпидемиологических и клинических исследований были разработаны международные практические рекомендации по диагностике нарушений липидного обмена, оценке степени риска, первичной и вторичной профилактике ИБС. В свете современных представлений о дислипидемиях следует считать, что повышение уровня общего холестерина и его фракции ЛПНП имеет высокую степень корреляции с риском развития ИБС и ее последующих осложнений. Наряду с этим клиницистам хорошо известен факт наличия ИБС у больных с нормальным или незначительно повышенным уровнем общего ХС и ХС липопротеидов низкой плотности. По нашим данным к этой категории можно отнести более 1/3 пациентов, а изучение атерогенности плазмы крови методом биотестирования у больных ИБС с различным уровнем ХС показало, что атерогенность повышена у всех пациентов и не имеет прямой зависимости от уровня ХС. В связи с этим возникают вопросы. Почему у 35% пациентов с нормальным или незначительно повышенным уровнем ХС развивается ИБС? Почему у 20% лиц с гетерозиготной гиперхолестеринемией и повышенным уровнем ХС ЛНП до 60 лет не наблюдается клинических проявлений коронарной болезни сердца? Одним из объяснений этого парадокса может быть гипотеза, согласно которой в результате эволюции у человека как биологического вида сложился особый вид липидного обмена, при котором даже средний (нормальный) уровень холестерина является потенциально опасным в аспекте развития атеросклероза — этого исключительно человеческого заболевания. Гипотеза находит подтверждение в популяционных исследованиях различных этнических групп населения, а также в экспериментальных работах, которые показали, что оптимальным для связывания специфических рецепторов с частицами ЛПНП является уровень последних в пределах от 25 до 50 мг/дл. Этот уровень ЛПНП значительно ниже нормального для взрослого человека и соответствует величинам, наблюдаемым у новорожденных, вегетарианцев и травоядных животных. По-видимому, особая «напряженность» липидного обмена у человека может быть расплатой за его образ жизни: особенности питания, недостаточную физическую и активную интеллектуальную деятельность, несезонную гормональную и половую активность. Эту гипотезу подтверждают факты, полученные в широкомасштабных исследованиях с использованием правастатина — Cholesterol and Recurrent Events Trial (CARE), и симвастатина — Heart Protection Study (HPS), доказавших пользу липидоснижающего лечения (уменьшение общей и коронарной смертности, сердечно-сосудистых осложнений) у пациентов с ИБС и нормальным уровнем ХС [2, 6, 8]. Вторым важным положением является то, что гиперхолестеринемия не является единственным нарушением липидного обмена и фактором риска ИБС. Так, уменьшение в крови концентрации ХС липопротеинов высокой плотности (антиатерогенного ХС) может играть существенную роль в развитии и прогрессировании атеросклероза. Частицы липопротеинов высокой плотности участвуют в переносе ХС из тканей обратно в печень, уменьшая тем самым липидную нагрузку на эндотелий сосудов, препятствуют развитию атеросклеротического поражения. По мнению некоторых исследователей, низкий уровень ХС ЛПВП особенно в сочетании с нормальным уровнем общего ХС чаще наблюдается у больных ИБС нежели в популяции. Наши исследования не подтвердили эти данные. Следующим важным липидным фактором риска ИБС может быть повышенная атерогенность ХС ЛПНП, несмотря на их нормальный уровень в плазме крови. В недавних исследованиях установлена неоднородность фракции ХС ЛПНП. Показано, что апо В-100 содержащие липопротеиды неоднородны, имеют 15 разновидностей и 3 подкласса: большие легкие (1,02—1,03 г/мл ), промежуточные (1,03—1,04) и маленькие плотные частицы (1,04—1,06). Маленькие плотные частицы наиболее атерогенны, и в норме составляют не более 30% фракции ЛПНП. Для них характерны: плохое сродство к ЛПНП рецепторам, удлинение времени пребывания в плазме, способность пенетрировать эндотелий, электростатическая связь с протеогликанами, низкая резистентность к пероксидации. Показано, что уровень маленьких плотных частиц ЛПНП тесно связан с обменом триглицеридсодержащих липопротеидов (липопротеидов очень низкой плотности — ЛПОНП, и промежуточной плотности — ЛППП) и бывает повышенным у 35% больных с комбинированной гиперлипидемией и гипертриглицеридемией. В последние годы получены убедительные данные, свидетельствующие о том, что гипертриглицеридемия является независимым и существенным фактором риска ИБС. Насыщенные триглицеридами липопротеины (ЛПОНП, ЛППП) ассоциируются с прогрессированием раннего атеросклероза (поражение венечной артерии < 50%). Эта связь более значима, когда уровень ХС ЛПНП значительно снижен как фактор риска ИБС (с 151 до 93 мг/дл) под влиянием лечения. Высокий уровень триглицеридов оказывает влияние на свертывающую систему крови, активирует VII фактор и коррелирует с повышенным уровнем активатора ингибитора плазминогена (PAI-1). Как показал мета-анализ проспективных эпидемиологических исследований, гипертриглицеридемия приобретает особое значение при высоком (более 5) индексе атерогенности. В этом случае распространенность ИБС возрастает более чем в 2 раза по сравнению с лицами, имеющими нормальный уровень триглицеридов. При повышении триглицеридов у женщин возрастает в 1,5 раза более высокий риск ИБС по сравнению с мужчинами. В настоящее время выделяют группу пациентов, для которых характерны увеличение триглицеридов (>200 мг/дл), снижение ХС ЛВП (140/90 мм рт. ст.); 5. низкий уровень ЛПВП (

Комментариев пока нет.

Добавить комментарий


Беркегейм Михаил

About Беркегейм Михаил

Я родился 23 ноября 1945 года в Москве. Учился в школе 612. до 8 класса. Мама учитель химии. Папа инженер. Я очень увлекался химией и радиоэлектроникой. Из химии меня очень увлекала пиротехника. После взрыва нескольких помоек , я уже был на учете в детской комнате милиции. У меня была кличка Миша – химик. Из за этого после 8 класса дед отвел меня в 19 мед училище. Где меня не знали. Мой отчим был известный врач гинеколог. В 1968 году я поступил на вечерний факультет медицинского института. Мой отчим определил мою профессию. Но увлечение электроникой не прошло, и я получил вторую специальность по электронике. Когда я стал работать врачом гинекологом в медицинском центре «Брак и Семья» в 1980 году, я понял., что важнейшим моментом в лечении бесплодия является совмещение по времени секса и овуляции. Мне было известно, что овуляция может быть в любое время и несколько раз в месяц. И самое главное, что часто бывают все признаки овуляции. Но ее не происходит. Это называется псевдоовуляция. Меня посетила идея создать прибор надежно определяющий овуляцию. На это ушло около 20 лет. Две мои жены меня не поняли. Я мало времени уделял семье. Третья жена уже терпит 18 лет. В итоге прибор получился. Этот прибор помог вылечить бесплодие у очень многих женщин…