Магний

Магний в кардиологической практике
О.Б. Талибов, В.В. Городецкий, А.Л. ВерткинМГМСУ, кафедра клинической фармакологии
Магний, впервые выделенный английским химиком Гемфри Дэви в 1808 г., является двухвалентным металлом с массой 24,301; в ионизированной форме он представляет собой положительный ион – катион – с зарядом 2+ (Mg++). Вместе с еще 11 основными структурными химическими элементами человеческого организма (углерод, водород, кислород, азот, натрий, калий, кальций, хлор, фосфор, сера и фтор) магний определяет 99% элементарного состава тела. По содержанию в организме он занимает четвертое место среди других катионов (после натрия, калия и кальция), а по содержанию в клетке – второе (после калия).
Mg++ необходим для нормального протекания множества биохимических реакций и физиологических процессов. Ионы Mg++ способны образовывать обратимые соединения с органическими веществами, обеспечивая возможность их участия в разнообразных биохимических реакциях и активируя более чем 300 ферментов. В роли кофактора он принимает участие во многих ферментативных процессах, в частности, в гликолизе, и гидролитическом расщеплении АТФ. Находясь в комплексах с АТФ, Mg++ обеспечивает высвобождение энергии через активность Mg++-зависимых АТФ-аз.
В качестве кофактора пируватдегидрогеназного комплекса Mg++ регулирует поступление продуктов гликолиза в цикл Кребса и этим препятствует накоплению лактата. Он участвует в синтезе и распаде нуклеиновых кислот, синтезе белков, жирных кислот и липидов, в частности, фосфолипидов, а также контролирует синтез ц-АМФ – универсального регулятора клеточного метаболизма и множества физиологических функций.
Mg++ является естественным физиологическим антагонистом ионов кальция (Ca++). В отличие от блокаторов медленных кальциевых каналов он конкурирует с ними не только в структуре мембранных каналов, но и на всех уровнях клеточной системы. На этой конкуренции основано подавление инициированных Ca++ реакций. При изменении внутриклеточного соотношения основных катионов и преобладании Ca++ происходит активация Ca++-чувствительных протеаз и липаз, приводящая к повреждению мембран; благодаря антагонизму с Ca++, Mg++ выступает как мембрано- и цитопротектор. Близким механизмом обусловлена и способность Mg++ уменьшать разобщение дыхания и окислительного фосфорилирования в митохондриях, вследствие чего уменьшаются непроизводительные потери энергии в виде тепла, увеличивается КПД синтеза АТФ и уменьшается потребность клетки в кислороде. Антагонизмом с Ca++ объясняют снижение под действием ионов Mg++ АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов и подавление других кальцийзависимых реакций в каскадах коагуляции крови.
Ионы Mg++ играют важнейшую роль в электролитном балансе и процессах мембранного транспорта, требующего больших энергозатрат. Связываясь с клеточными, митохондриальными и другими мембранами, они регулируют их проницаемость для прочих ионов. Особое значение ионы Mg++ имеют в поддержании трансмембранного потенциала. Активируя Mg++-зависимую Na+-K+-АТФ-азу, они определяют работу K+/Na+ насоса, осуществляющего накопление калия внутри клетки и выведение натрия в межклеточное пространство, обеспечивая таким образом поляризацию мембраны и способствуя ее стабильности. Регуляцией электролитного баланса в клетке объясняется способность Mg++ подавлять автоматизм, проводимость и возбудимость, увеличивать абсолютную и укорачивать относительную рефрактерность миокарда.
Принимая участие в высвобождении требующейся для функционирования мышечной клетки энергии и играя одну из главных ролей в расслаблении миоцита, Mg++ контролирует цикл систола-диастола (рис. 1).
Рис. 1. Регуляция ионами Mg++ цикла “систола-дистола” (гипотетическая схема)
Взаимодействие между четырьмя белками сократительного аппарата кардиомиоцита начинается после поступления в клетку кальция, играющего роль инициатора в образовании из актина и миозина актомиозина. Последний, обладая АТФ-азной активностью, в присутствии Ca++ и Mg++ гидролизует АТФ и обеспечивает энергией сокращение мышцы, то есть систолу сердца. Высвобождаясь из комплекса с АТФ по мере потребления последней, Mg++ вытесняет Ca++ из связи с тропонином С, в результате чего прекращается взаимодействие актина и миозина, и наступает диастола. АТФ-азная активность актомиозина исчезает, а Ca++ с использованием энергии, высвобождающейся под влиянием Ca++-Mg++-зависимой АТФ-азы саркоплазматического ретикулума реабсорбируется против градиента концентрации в полость его продольных канальцев, а оттуда по градиенту концентрации – в цистерны. Таким образом, регуляция цикла “систола-диастола” осуществляется Mg++ как за счет его участия в энергетическом обмене, так и вследствие прямого антагонизма с Са++.
Описанные механизмы играют важную роль в вазодилатирующей активности Mg++, которая, возможно, опосредуется также через синтез ц-АМФ – мощного вазодилатирующего фактора, через подавляющее влияние на РААС и симпатическую иннервацию, а также через усиление натрийуреза вследствие повышения почечного кровотока посредством активации простациклина. В эксперименте было показано подавляющее влияние Mg++ на выброс эндотелина, повышение которого, сопровождая тромбоз коронарной артерии при инфаркте миокарда, приводит к выраженной локальной вазоконстрикции в зоне ишемического риска.
Так же в эксперименте продемонстрировано, что Mg++ ингибирует протромбин, тромбин, фактор Кристмаса, проконвертин и плазменный компонент тромбопластина, а также его антиагрегантное действие.
Среди метаболических функций проявляющихся на уровне целого организма, необходимо подчеркнуть его роль в поддержании нормального липидного спектра, участие в обеспечении ответа тканей на инсулин и торможение гормона паращитовидной железы.
Несмотря на то, что магний широко распространен в природе, его дефицит в человеческой популяции встречается чрезвычайно часто. Так, гипомагнезиемия определяется у 7-11% госпитализированных кардиологических больных, причем в 2 раза чаще у пациентов отделений интенсивной терапии (Weiss, 1995). Тому имеется множество причин. Однако достоверное выявление недостатка магния представляет определенные трудности, в связи с чем его диагностика на практике нередко проводится на основании клинических признаков. Так, если в одном из скрининговых исследований, проведенных в США, было показано, что гипомагнезиемия (уровень сывороточного Mg++ ниже 0,74 ммоль/л) встречалась в 47,1% случаев (Wang, 1990), то клинические признаки магниевого дефицита выявляются более чем у 72% взрослых американцев.
По причинам магниевый дефицит можно подразделить на первичный и вторичный.
I. Первичный (конституциональный, латентный) дефицит магния – в типичной, «эссенциальной», форме проявляется судорожным синдромом, называемым «спазмофилией», «конституциональной тетанией» или «нормокальциевой тетанией». У большей части больных явные клинические симптомы наблюдаются при нормальном содержании Mg++ в крови и связаны с нарушениями трансмембранного обмена Mg++, обусловленными, по-видимому, генетически.
II. Вторичный дефицит магния – явление, присущее практически всем обществам современного мира. Причин тому множество, и они с известным допущением могут быть разделены на 2 большие группы: факторы, зависящие от условий жизни и связанные с различными заболеваниями.
А. Причины магниевого дефицита, связанные с условиями жизни.
Недостаточное поступление с пищей (алиментарный дефицит). Пищевой стандарт, принятый в Росси, странах Европы и Америки, не обеспечивает достаточного поступления Mg++ в организм человека. Это не связано с недоеданием, как в слаборазвитых странах, а обусловлено качественным составом пищи. Как уже указывалось, многие основные пищевые продукты (различные виды мяса и птицы, картофель и др. овощи, молоко и молочные продукты) содержат ограниченные количества Mg++.
В большинстве продуктов с высоким содержанием Mg++ имеется либо много кальция или фосфора, либо белков или жиров, либо всех этих ингредиентов, что препятствует абсорбции Mg++. Многие богатые Mg++ продукты высоко калорийны, поэтому могут употребляться в пищу лишь в ограниченном количестве, не покрывая потребность в Mg++. Всеми этими отрицательными свойствами не обладают шпинат и морская капуста, однако для обеспечения физиологической суточной потребности в Mg++, ежедневно нужно съедать 400-450 г первого или 200 г второй. Казалось бы, как источник Mg++ идеальным продуктом оказывается арбуз, но и здесь можно возразить, что диуретическое свойство арбуза приведет к повышенным потерям электролитов и возрастанию суточной потребности Mg++.
В связи со сказанным современная популяция характеризуется пограничным количеством Mg++ в организме, поэтому, кроме непосредственно алиментарного дефицита, любая дополнительная нагрузка, способствующая затруднению всасывания Mg++, возрастанию его потерь или увеличению суточной потребности, может спровоцировать развитие магниевого дефицита. Среди таких факторов можно назвать гипокалорийные диеты при борьбе с лишним весом; стресс (как острый, так и, особенно, хронический); напряженную физическую работу и физическое перенапряжение; гиподинамию; воздействие высоких температур (жаркий климат, горячие цеха, регулярное посещение парной бани); злоупотребление алкоголем (злоупотребление алкоголем столь широко распространено в современном мире, что, являясь по сути болезнью, в данном контексте должно рассматриваться вместе с другими условиями жизни, а не с патологическими процессами); беременность и лактацию; гормональную контрацепцию.
Б. Причины магниевого дефицита, связанные с патологическими процессами – нарушение абсорбции в связи с возрастными изменениями или заболеваниями ЖКТ (от синдрома малой абсорбции при, например, болезни Крона, до относительно небольших нарушений функции кишечника при хроническом дуодените или субклиническом течении дисбактериоза); проявления сахарного диабета и его осложнения (гипергликемия, полиурия, применение сахароснижающих средств, диабетическая нефропатия с нарушением реабсорбции); гипергликемия любого происхождения (в том числе и ятрогенная); почечный ацидоз, нефротический синдром; гиперкортицизм; гипер-катехоламинемия; гиперальдостеронизм; гипертиреоз; гиперпаратиреоз; гиперкальциемия; артериальная гипертензия; инфаркт миокарда; застойная сердечная недостаточность; факторы риска ИБС, в частности ожирение; передозировка сердечных гликозидов; диуретическая, глюкокортикоидная, цитостатическая терапия.
Дефицит Mg++ проявляется разнообразными клиническими симптомами и синдромами, которые можно сгруппировать следующим образом (табл. 1). Поскольку неоднородность распределения Mg++ в тканях организма делает мало информативным определение его содержания в сыворотке или эритроцитах, заподозрить магниевый дефицит можно на основании сочетания отдельных клинических признаков магниевого дефицита, особенно, если они затрагивают различные системы и наблюдаются на фоне значимого провоцирующего фактора, например злоупотребления алкоголем.
Из множества патологических состояний, возникающих при магниевом дефиците, наиболее полно изучены сердечно-сосудистые заболевания. Инсулинорезистентность, дис- и гиперлипидемии, развивающиеся при дефиците Mg++, должны способствовать ускорению развития атеросклероза, что прогностически особенно неблагоприятно при возникающих при этом повышении активности плазменного ренина и продемонстрированного Pearson et al. (1998) снижения выделения эндотелием вазодилатирующего фактора – окиси азота. Имеются экспериментальные данные о роли дефицита Mg++ в развитии атеросклероза (Jellinek, 1995). Эти факты хорошо объясняют, почему у жителей областей с повышенным уровнем Mg++ в воде отмечается замедление развития атеросклероза и меньшая смертность от этого заболевания. Понятна и известная связь между дефицитом Mg++ в воде и летальностью от острого инфаркта миокарда (Rubenowitz et al., 1996). Необходимо подчеркнуть, что важен не только абсолютный уровень Mg++, но и уровень Ca++: величина отношения Ca++/Mg++ коррелирует со смертностью от проявлений ИБС (Tailor, at al., 1991).
Недостаток Mg++ в воде и пище служит и серьезным фактором риска развития артериальной гипертензии. Кроме самостоятельного вазодилатирущего эффекта ионов Mg++, опосредующегося многими механизмами (см. выше), в условиях магниевого дефицита отмечена повышенная чувствительность артерий к воздействию прессорных аминов.
Весьма существенна роль магния при остром инфаркте миокарда. Потеря ионов Mg++ кардиомиоцитом является его ранней реакцией на ишемию, что приводит к истощению запасов АТФ, угнетению АТФ-зависимых реакций, в том числе угнетению функционирования K+/Na+ помпы и изменению внутриклеточного соотношения основных катионов. Повышение концентрации Ca++ в цитозоле вызывает активацию Ca++-зависимых протеаз и липаз, приводящую к повреждению клетки. До 95 % больных в остром периоде инфаркта миокарда имеют сниженное содержание сывороточного магния (Святов, 1999). Одним из механизмов развития этого феномена можно считать повышенный выброс катехоламинов, который приводит к увеличению содержания свободных жирных кислот, связывающих Mg++ (что наблюдается при любом стрессе).
Дефицит Mg++ с преобладанием Са++ и неконтролируемое вхождение последнего в кардиомиоцит лежит в основе реперфузионного синдрома, развивающегося после медикаментозной, инструментальной или спонтанной реваскуляризации миокарда при остром инфаркте и проявляющегося, прежде всего, нарушениями сердечного ритма.
Как при инфаркте миокарда, так и в других ситуациях внутриклеточный дефицит Mg++ может служить причиной тахикардии и различных аритмий вплоть до фатальных. Выраженный магниевый дефицит сопровождается удлинением интервала QT (что, как известно, ассоциируется с развитием желудочковых нарушений ритма и внезапной смерти) и увеличением «дисперсии» QT (разницы между QTMAX и QTMIN), считающийся еще более надежным признаком высокой вероятности развития нарушений ритма, в том числе и фатальных. Наиболее характерным для дефицита Mg++ вариантом аритмии является желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes), а также индуцированные дигиталисом нарушения ритма, пароксизмальная суправентрикулярная аритмия, мономорфная желудочковая тахикардия. У пациентов с инфарктом миокарда выявлена корреляция между дефицитом магния и разнообразными желудочковыми нарушениями ритма.
При застойной сердечной недостаточности магниевый дефицит возникает как результат нейрогуморальных сдвигов (сипато-адреналовой гиперфункции, активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы), застоя в ЖКТ, препятствующего абсорбции Mg++, и усугубляется вследствие диуретической и гликозидной терапии. У больных со сниженным уровнем Mg++ отмечается двукратное увеличение смертности от сердечной недостаточности.
Гипомагнезиемия ассоциируется с повышенной агрегацией тромбоцитов и возрастанием риска тромбозов и эмболий. При недостатке Mg++ ослабляется антиоксидантная защита.
Магниевый дефицит (уменьшение его содержания в мышцах и эритроцитах) обнаружен у больных с пролапсом митрального клапана (Cohen et al., 1986, Durlach, 1994), для которых также характерны нарушения ритма.
Развивающийся при злоупотреблении алкоголем дефицит Mg++ играет определенную роль в формировании многих осложнений хронической интоксикации этанолом (от поведенческих реакций до миопатии) и играет существенную роль в развитии абстинентного синдрома.
В обычных физиологических условиях кинетический цикл Mg++ склаВ обычных физиологических условиях кинетический цикл Mg++ складывается из абсорбции в ЖКТ, распределения в средах организма и элиминации, осуществляемой в основном путем экскреции с мочой.
Всасывание Mg++ может осуществляться во всем кишечнике вплоть до сигмовидной кишки. Его усвояемость из пищевых продуктов составляет 30-35% (то есть из 300-350 мг суточной потребности усваивается около 100 мг). Она может увеличиваться под влиянием витамина В6 и ряда органических кислот (молочной, аспарагиновой, оротовой). Молоко и некоторые молочные продукты, содержащие казеин, также способствуют увеличению абсорбции Mg++ (возможно, в связи с большим содержанием оротовой кислоты).
Абсорбции Mg++ в ЖКТ препятствует большое содержание в пище веществ, с которыми он образует трудно- или нерастворимые соединения – белки, жиры. Всасывание уменьшается также при избытке ионов Ca++, конкурирующих с Mg++ на слизистой кишки, и фосфатов.
Общее количество магния в организме взрослого человека составляет 24-25 г или примерно 1000 ммоль. Наибольшая его часть – 60% – содержится в костях, формируя в содружестве с кальцием их структуру; в случае необходимости отсюда может быть мобилизовано не более 20-30%. Mg++ является типичным интрацеллюлярным элементом – его внутриклеточная фракция составляет 39% всего его запаса (до 80-90% внутриклеточного магния находится в виде комплекса с АТФ, в связи с чем уровень АТФ является одним из основных факторов, лимитирующих накопление этого элемента в клетке). Оставшийся 1% распределяется во внеклеточном пространстве, включая и сыворотку крови, на которую приходится лишь 0,3%.
Наибольшие количества магния содержатся в тканях с наиболее интенсивными обменными процессами. Основная часть его внутриклеточной фракции практически поровну поделена между мозговой и мышечной тканями. При этом наивысшее относительное содержание Mg++ отмечается в миокарде.
Концентрация магния в сыворотке крови составляет в норме 0,75-0,95 ммоль/л, а в клетках может достигать 5-10 ммоль/л. Однако в связи с неоднородностью его распределения в различных тканях внутриклеточная его концентрация варьирует в широких пределах, составляя, например, в эритроцитах лишь 2-2,6 ммоль/л. Содержание магния в сыворотке крови не отражает его запасы в организме, а зависит лишь от интенсивности его движения из депо к почкам. Также мало информативно и его содержание в клеточных элементах крови из-за неоднородности распределения. Поэтому лабораторная оценка магниевого обмена наиболее достоверна, если анализируется экскреция Mg++ с мочой.
Обычно выведение Mg++ из организма осуществляется почками, через которые теряется примерно 100 мг/сут., то есть все всосавшееся из пищи количество. При его дефиците почечная экскреция снижается или прекращается вовсе; при увеличении поступления Mg++ увеличивается и экскреция. Его потери с мочой возрастают под влиянием катехоламинов и кортикоидных гормонов, чем объясняется возможность возникновения магниевого дефицита при стрессе. Существенные количества Mg++ могут теряться и в случае усиления потоотделения при напряженной физической работе или тепловой нагрузке; при этом его потери с потом могут достигать 15%, в то время как в обычных условиях они не превышают 1,5 мг/сут. (последним при анализе магниевого гомеостаза пренебрегают).
Таблица 1. Клинические проявления дефицита магния

Эндокринно-обменныеПсихические и неврологическиеСердечно-сосудистыеВисцеральные (кроме сердечно-сосудистых)Мышечные

Нарушение синтеза инсулина
Инсулинорезистентность
Дис- и гиперлипидемии
Истощение функции коры надпочечников
Повышенный выброс катехоламинов
Усиление чувствительности к катехоламинам
Повышение функции щитовидной железы

Вегетативная дисфункция
Синдром хронической усталости
Снижение концентрации внимания, нарушения памяти
Тревога, страхи, депрессия, галлюцинации, спутанность сознания
Головокружение, головные боли, в том числе мигрень
Парестезии
Тетаноидный синдром

Ускорение развития атеросклероза
Развитие артериальной гипертензии
Увеличение смертности от ИБС и острого инфаркта миокарда
Тахикардия, аритмии
Увеличение дисперсии и/или длительности интервала QT ЭКГ
Склонность к тромбообразованию

Бронхоспазм
Ларингоспазм
Пилороспазм, тошнота, рвота
Дискинезия желчно-выводящих путей и холелитиаз
Диффузные абдоминальные боли
Гиперкинетические поносы
Спастические запоры
Уролитиаз
Патологическое течение беременности (токсикозы, гестозы)

Судороги скелетных мышц (в том числе у детей)
Повышенная сократительная активность матки (выкидыши, преждевременные роды)

Mg++ как фармакологическое средство обладает множеством разнообразных клинических эффектов, в частности гипотензивным. антиишесическим, диуретическим и др., а также обилием показаний. В большинстве случаев фармакологическое действие Mg++ проявляется и при отсутствии явных признаков его дефицита. Возможно, это объясняется тем, что при многих патологических процессах развивается вторичный (общий или местный) магниевый дефицит, выступающий одним из патогенетических механизмов, способствуя прогрессированию заболевания и усугублению клинического состояния больного. Получение фармакологических эффектов Mg++ во многих случаях с недоказанным его дефицитом можно связать и с антикальциевым действием.
Положительный эффект препаратов Mg++ наблюдается как при лечении хронических заболеваний (когда Mg++ предупреждает обострения и улучшает качество жизни), так и в ургентных ситуациях (для восстановления нормального осуществления жизненно важных функций). При разных путях введения, обеспечивающих различные концентрации Mg++, на первый план выступают его разные эффекты. Например, если седативное, спазмолитическое и некоторое гипотензивное действие при приеме внутрь проявляются довольно рано, то для заметного влияния на сердце (за исключением ЧСС) в этом случае требуется срок, измеряемый неделями.
Возможности назначения внутрь неорганических солей магния в терапевтических дозах ограничены, в связи со способностью таких доз вызывать диарею. Некоторые органические кислоты, витамины, повышая абсорбцию Mg++ в кишечнике и сокращая его потери с мочой, позволяют, использовать меньшие дозы Mg++ для получения отчетливых резорбтивных фармакологических эффектов. Среди таких факторов особое место занимает оротовая кислота (ОК), не только принимающая участие в магниевом обмене, но и обладающая самостоятельными метаболическими эффектами. К последним нужно отнести активацию синтеза нуклеиновых кислот, обновление миофибрилляреых структур и поддержание высокого содержания АТФ в клетке. Как уже указывалось выше, уровень АТФ определяет возможности клетки накапливать Mg++. Кроме того, благодаря низкой растворимости (и в воде, и в жирах), магниевой соли ОК, ее диссоциация и отщепление Mg++ происходит только интрацеллюлярно. Поэтому магниевая соль оротовой кислоты не только хорошо абсорбируется в ЖКТ, обладая весьма незначительным послабляющим эффектом, но и обеспечивает доставку Mg++ непосредственно в клетку при небольших его потерях с мочой. Таким образом, магниевая соль оротовой кислоты как лекарство должна обладать следующими достоинствами:

обеспечивать высокую абсорбцию Mg++ в ЖКТ при минимальных гастроинтестинальных побочных эффектах;
не допускать существенного увеличения экскреции с мочой Mg++;
обеспечивать накопление Mg++ в клетке;
сочетать фармакологические эффекты Mg++ и ОК;
повышать клиническую эффективность как Mg++, так и оротовой кислоты.

Магниевая соль оротовой кислоты выпускается под названием «магнерот» в таблетках по 500 мг (32,8 мг элементарного магния). К настоящему времени накоплен значительный клинический материал об эффективности этого препарата в различных областях медицины и в первую очередь в кардиологии (табл. 2).
Таблица 2. Клинически подтвержденное действие оротата магния (Schmidt, 1998)

Патологические состоянияЭффекты

ИБС

урежение приступов стенокардии
уменьшение потребления нитратов

Артериальная гипертензия

снижение САД и ДАД

Суправентрикулярные нарушения сердечного ритма

снижение потребности в антиаритмических препаратах

Левожелудочковая недостаточность

снижение КДО левого желудочка
увеличение фракции выброса
возрастание толерантности к нагрузке

Нарушение липидного обмена

снижение общего холестерина и триглицеридов

Нарушение углеводного обмена

индуцирование инсулинзависимого усвоения глюкозы

Таким образом, магниевая терапия в кардиологии сегодня имеет надежную теоретическую основу и убедительное практическое подтверждение.

Комментариев пока нет.

Добавить комментарий


Беркегейм Михаил

About Беркегейм Михаил

Я родился 23 ноября 1945 года в Москве. Учился в школе 612. до 8 класса. Мама учитель химии. Папа инженер. Я очень увлекался химией и радиоэлектроникой. Из химии меня очень увлекала пиротехника. После взрыва нескольких помоек , я уже был на учете в детской комнате милиции. У меня была кличка Миша – химик. Из за этого после 8 класса дед отвел меня в 19 мед училище. Где меня не знали. Мой отчим был известный врач гинеколог. В 1968 году я поступил на вечерний факультет медицинского института. Мой отчим определил мою профессию. Но увлечение электроникой не прошло, и я получил вторую специальность по электронике. Когда я стал работать врачом гинекологом в медицинском центре «Брак и Семья» в 1980 году, я понял., что важнейшим моментом в лечении бесплодия является совмещение по времени секса и овуляции. Мне было известно, что овуляция может быть в любое время и несколько раз в месяц. И самое главное, что часто бывают все признаки овуляции. Но ее не происходит. Это называется псевдоовуляция. Меня посетила идея создать прибор надежно определяющий овуляцию. На это ушло около 20 лет. Две мои жены меня не поняли. Я мало времени уделял семье. Третья жена уже терпит 18 лет. В итоге прибор получился. Этот прибор помог вылечить бесплодие у очень многих женщин…
×
Записаться на приём или задать вопрос