Сочетанное развитие проатерогенных нарушений обмена липидов, липопротеинов и углеводов, обусловленное системным воспалением и оксидантным стрессом Т.В. Талаева, И.Э. Малиновская, И.В. Третяк, В.В. Амброскина, О.В. Янус, В.А. Шумаков, В.В. Братусь   Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины, г. Киев
Ключевые слова: системное воспаление, инсулинорезистентность, атеросклероз, липопротеины
В настоящее время атеросклероз рассматривают как одну из форм течения хронического воспаления с выраженным аутоиммунным компонентом. Воспаление – один из важнейших и неотъемлемых компонентов атерогенеза на всех этапах развития процесса – является как его этиологическим фактором, так и патогенетическим механизмом прогрессирования и дестабилизации ишемической болезни сердца (ИБС), обусловленной атеросклерозом.
В патогенезе атеросклероза необходимо различать системный и локальный воспалительные процессы, которые могут возникать независимо, но в динамике оказывают выраженное взаимопотенцирующее действие. Представления о системном воспалении приобрели законченную форму только в последнее время, хотя упоминание о нем содержится еще в работах И.И. Мечникова. Пользуясь определением “внутрисосудистое воспаление”, И.И. Мечников говорил о возможности фагоцитоза бактерий циркулирующими лейкоцитами. В 1995 г. А.Н. Маянский ввел в употребление понятие “синдром внутрисосудистой активации крови”, который в зарубежной литературе обозначают как “синдром системной воспалительной реакции” [4]. В последнее время природу системного воспалительного синдрома трактуют как сочетание и последовательность развития ряда процессов, которые начинаются генерализованной активацией воспалительных клеток крови: моноцитов (МЦ), нейтрофилов (НФ) и тромбоцитов. Это сопровождается продукцией и накоплением в крови свободных радикалов, провоспалительных цитокинов и хемокинов; возрастанием атерогенного потенциала крови за счет увеличения количества липопротеинов (ЛП) и появления их модифицированных форм; экспрессией молекул адгезии; трансэндотелиальной миграцией лейкоцитов; усилением локального воспаления. Все эти изменения обусловливают, в конечном итоге, ремоделирование стенки сосуда, развитие атероматозной бляшки и дальнейшую ее эволюцию вплоть до разрушения и развития острого коронарного синдрома.
Одним из важнейших механизмов проатерогенного действия воспаления является развитие системного оксидантного стресса и, как следствие, проатерогенных нарушений обмена ЛП крови, появление антител к ним, изменение структуры стенки магистральных артерий. Так, у пациентов с сероположительностью к Helicobacter pilory или Сhlamidia pneumoniae установлены выраженные изменения профиля липидов крови с увеличением содержания триглицеридов (ТГ) и общего холестерина (ХС), сочетающиеся с пропорциональным возрастанием концентрации в плазме белков острой фазы, провоспалительных цитокинов и молекул адгезии [16]. В исследовании, которое включало 28 детей в возрасте в среднем 5 лет, госпитализированных с острой инфекцией, при содержании С-реактивного протеина (CРП) в плазме выше 15 мг/л уровень в крови антител к окисленным ЛП низкой плотности (ЛПНП) был повышен по сравнению с контрольной группой на 30 %, уровень ХС ЛП высокой плотности (ЛПВП) снижен вдвое, отношение содержания общего ХС к ХС ЛПВП увеличено почти в два раза. При обследовании через 3 мес содержание в крови антител к окисленным ЛПНП оставалось повышенным, отмечали значительное увеличение толщины интимы-медии сонной артерии (на 15 % – с 0,41 до 0,48 мм) .
Аналогичные нарушения обмена липидов и ЛП крови, сочетающиеся с развитием системного воспалительного процесса, были отмечены и у больных с инсулинонезависимым сахарным диабетом (ИНЗ СД), что позволило предположить наличие патогенетической общности атеросклероза и ИНЗ СД.
В этом исследовании основное внимание было сконцентрировано на определении способности системного воспаления вызывать метаболические нарушения, являющиеся основой атерогенеза, прежде всего – нарушения обмена липидов, ЛП, углеводов, развитие инсулинорезистентности (ИР), то есть комплекс изменений, которые обозначаются как “метаболический синдром”. Для решения вопроса о роли воспаления как фактора, патогенетически объединяющего атеросклероз и ИР, нами были изучены и сопоставлены изменения показателей активности системного воспаления, оксидантного статуса, характер нарушений липидного спектра крови, обмена глюкозы и чувствительности к инсулину при экспериментальном моделировании системного воспаления и у больных с ИБС в острой фазе течения.
В последнее время появились данные о том, что фенофибраты, являясь агонистами пероксисомальных рецепторов – PPARa, оказывают, помимо гиполипидемического, выраженный противовоспалительный эффект, угнетают экспрессию цитокинов, металлопротеиназ и реактантов острой фазы, снижают уровень циркулирующего интерлейкина-6 (ИЛ-6), фибриногена и CPП [6].
Для проверки предположения о наличии тесной взаимосвязи между системным воспалением и нарушениями метаболизма липидов с развитием гипертриглицеридемии (ГТЕ) в одной из серий исследований определяли влияние гиполипидемической терапии фенофибратом на зависимость между исследованными метаболическими нарушениями в условиях системного воспаления.
Материал и методы
Экспериментальная часть исследования была проведена на двух группах кроликов, содержавшихся на стандартной диете, у которых системное воспаление воспроизводилось внутривенным введением пирогенала (по 10 МПД* трижды через день в течение первой недели, затем 1 раз в неделю на протяжении 8 нед). Первая группа, включавшая 10 животных, была контрольной. В течение всего времени проведения эксперимента 12животным второй группы ежедневно давали фенофибрат (дурафенат MF, фирмы “Merck”, Германия) по 25 мг в сутки. Через 1, 2, 4, 6 и 8 нед проведения эксперимента проводили заборы крови из краевой вены уха и определяли основные показатели изменений обмена липидов и ЛП (общее содержание ХС и ТГ, содержание ХС ЛПНП, ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП) и ЛПВП, свободных жирных кислот (СЖК), активность постгепариновой липопротеинлипазы (ЛПЛ)) и обмена углеводов (содержание в крови глюкозы и гликозилированного гемоглобина (HbA1c)). Для оценки чувствительности к инсулину использовали подкожный инсулиновый тест с определением изменений содержания глюкозы в крови через 30, 60 и 120 мин после подкожного введения 0,2 ЕД актрапида НМ.
Параллельно определяли активность воспалительных клеток крови: МЦ – по изменениям внутриклеточного содержания малонового диальдегида (МДА), НФ – по величине их спонтанной (СХЛ) и индуцированной зимозаном (ИХЛ) хемилюминесценции (ХЛ).
Выраженность свободнорадикальных процессов в крови определяли по содержанию в ней МДА и показателям СХЛ и светосуммы ИХЛ (Еі) плазмы, о наличии и активности системного воспаления судили по уровню СРП в плазме. Все определения проведены на полуавтоматическом биохимическом анализаторе “Cormay Plus” с использованием стандартных наборов фирмы “Cormay” (Польша).
Наличие и концентрацию в крови модифицированных ЛП определяли с использованием культуры макрофагов мышей (ММ); по изменению соотношения между содержанием ХС и ТГ в ММ после инкубации с исследуемой плазмой судили о субстрате модификации – ЛПНП или ЛПОНП. Детально принцип биотестирования атерогенных свойств плазмы описан нами ранее [5]. Антиоксидантное состояние плазмы оценивали по активности каталазы [3].
Обследованы также 28 больных с острым инфарктом миокарда, находившихся на лечении в отделении острого инфаркта миокарда и восстановительного лечения. У больных определяли те же показатели, что и в экспериментальном фрагменте исследования.
Полученные результаты обработаны статистически с применением критерия Стьюдента.
Результаты и их обсуждение
Через 1 нед после начала эксперимента содержание CPП в крови кроликов достоверно увеличилось в 2 раза, достигая (4,7±0,2) мг/л, и продолжало прогрессивно возрастать (до (36,4±1,9) мг/л), максимально превысив исходное значение в 17 раз через 8 нед (Р