ЛДГ -1-2 (Гидроксибутиратдегидрогеназа)

С

я

СРАВНИТЕЛЬНЫЕ ПОДХОДЫ В ОЦЕНКЕ СОСТОЯНИЯ ЧЕЛОВЕКА И ЖИВОТНЫХ: 1. ЦИТОЛИТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ ИЛИ ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЙ МЕХАНИЗМ?

СРАВНИТЕЛЬНЫЕ ПОДХОДЫ В ОЦЕНКЕ СОСТОЯНИЯ ЧЕЛОВЕКА  И ЖИВОТНЫХ: 1. ЦИТОЛИТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ ИЛИ ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЙ МЕХАНИЗМ?
И.М. Рослый, М.Г. Водолажская Лаборатория биомедицины Ставропольского госуниверситета
Область лабораторных исследований в настоящее время представляет огромные возможности не только исследователям, но и клиницистам, но само по себе определение какой-либо субъединицы фермента, фактора или паракринного гормона еще не делает этот тест ценным и актуальным. Однако для «науки» по-прежнему является приоритетом нечто новое, новая «мода» на определение новых показателей и таких «увлечений» было множество от цАМФ до простагландинов, от адреналина до ФНО и т.д. При этом каждая новая «мода», как правило, необратимо хоронит все прошлые наработки и до осмысления ли тут накопленных фактов?
«Суть и значение фактов раскрывается не раньше, чем они объяснены» (А.Эйнштейн) «Многочисленность работающих, неусыпная деятельность в лабораториях дают беспрерывную массу новых наблюдений, так что теория не успевает перерабатывать их и остается позади фактического развития науки» А.М.Бутлеров о химии.
Уходят в безвестность десятки и сотни работ, и от повального увлечения новым научным явлением остается в лучшем случае несколько строк в учебнике, но появляется очередной «археологический» слой в науке. Обилие показателей, которые может предложить лабораторный центр упирается только в финансовые возможности клиента. Отдав свои кровные (один параметр стоит около 100 целковых), клиент такого центра получает на руки анализ с галочками как показатель отклонении от «нормы» — еще один абсурд лабораторной практики, т.к. отклонения от некого стандарта – это есть начало гомеокинеза, иначе восстановления гомеостаза (К.Бернар). И такой не прокомментированный специалистом анализ (в номенклатуре врачебных специальностей есть даже врач-статистик, но нет врача-биохимика — а наш организм является биохимической машиной) становится ятрогенным лабораторным паспортом психологических и затем психических страданий нашего соотечественника. Несчастный клиент обогащает центр, но уходит в свободное плавание на волнах сомнений и тревог в поисках нужного «приюта душевного спокойствия». А снять напряжение всегда сложнее, чем его заполучить! Классическая же биохимия в медицинских вузах давно уже стала «вещью в себе», постоянно оплакиваемая  студентами к моменту своего созревания на 2 курсе. И если такая ситуация в медицине традиционна привычна, то ветеринария пока в большей степени ориентируется на традиционные практические наработки, а лабораторный (биохимический) аспект болезни животных пока еще отдален на перспективу. В медицинских работах – биохимическая ее часть – это своего рода бантик на упаковке или маска, чтобы прикрыть свою интеллектуальную наготу без продуктивного тематического совмещения. Именно поэтому большинство работ называются «Клинико-биохимические параллели…», а ведь известно, что параллели  никогда не сходятся! А ветеринария  ориентируется на этиологическое распознавание патологии с последующей медикаментозной терапией, а патогенетическое отслеживание дорого и бесперспективно. Именно поэтому в медицине лабораторные данные как бы учитывают фундаментально, посылая «на анализы», а в ветеринарии прекрасно обходятся без этого. Иначе говоря, этиологическая ясность находится в противоречии с патогенетической бесперспективностью. Перенос же информации биохимического характера от человека на животных необходим как косвенное, но убедительное доказательство общности именно живого и специфичности видового, которое многое помогает понять не по анамнестической туманности, а экологической особенности существования. Это гораздо ценнее, так как видовые различия и предназначены для сохранения фундаментальных механизмов и  устранения или совершенствования адаптивных особенностей. Рыночное многообразие показателей этому серьезная помеха и звездное море данных должно, безусловно, опираться на карту «созвездий», где требуются приоритетные ориентиры (лабораторные сочетания или метаболические констелляции).   Однако при выборе какого-либо нового теста, прежде всего, необходимо оценить его важность на уровне целостного организма, будь то человек или животное, определить процессы, в которых он участвует, и какие из них являются главными. Так, ферменты являются, прежде всего, биологическими катализаторами и только в последнюю очередь маркерами какой-либо патологии. Но в большинстве случаев «ниша знаний» между интересами биохимиков и клиницистов остается незаполненной, хотя именно путь от биохимического процесса к клиническому симптому или синдрому должен проходить через анализ и являться определяющим в оценке любой патологии и формировать так называемую «молекулярно-организменную» вертикаль понимания (26). Проблема интерпретации биохимических показателей на первый взгляд проста, однако поверхностная оценка приверженцев, например, цитолитической теории ферментемии несостоятельна в принципе, особенно после открытия апоптоза, за исключением случаев тяжелых отравлений или предтерминальных шоковых состояний (5,22). При анализе биохимических показателей никто даже не вспоминает о том, что за подъемом активности АСТ скрывается не поражение миокарда, а активация митохондрий.  При росте активности АЛТ надо думать не о поражении печени, а об активации глюкозо-аланинового шунта (знали бы врачи об этом!) и что повышение активности ГГТ – это заимствование аминокислот из тканей при дистрофиях любого генеза, а повышение активности КФК – это, прежде всего, наработка собственного неотона (т.е. кретинфосфата или фосфокреатина-24). Фактически это физиологические ориентиры для понимания смысла ферментемии, но и при этом многие специалисты, часто заказывают эти показатели отдельно друг от друга. Столь же часто назначают отдельно друг от друга такие единые в метаболическом плане показатели как общий белок и альбумин, мочевина и креатинин. Другой крайностью является назначение всего подряд, без учета специфики патологии и информативного ранжирования. Подобные крайности можно «купировать» лишь одним способом – разработкой оптимального алгоритма анализа параметров, необходимых для каждой клиники с учетом ее специфических особенностей. При этом следует знать базовые, фундаментальные уровни исследования.  Перед введением глюкозы больному врач определяет ее содержание в крови, а при инфузии больших объемов альбумина этот параметр не учитывается, и из стандартного лабораторного бланка почему-то исчез. В то же время определение общего белка без альбумина сравнимо с измерением систолического давления без диастолического. Огромные современные возможности, к сожалению, сталкиваются с определенным непониманием общебиологического смысла не только новых показателей, но и даже оценки достаточно старых. А «плясать от печки» необходимо для понимания основных законов патогенеза в клинико-лабораторной практике, как в медицине, так и в ветеринарии. Уровни организации живого просматриваются уже на стадии формирования белково-органоидных структур. Далее формируется клетка, ткань, орган, организм, общество и т.д. В этой вертикальной иерархии постоянно сохраняется принцип формирования полноценной системы, и ее функционирование предполагает не только усложнение структуры, но также и усложнение функции. При этом доминирует биологическая целесообразность,  и только затем появляются признаки патологии. Такая установка полезна при оценке состояния организма на уровне биохимических показателей крови, где на первый план выступает информативная достаточность, и адекватный анализ правильно собранных данных позволяет выявлять патогенетические механизмы у каждого больного организма и, следовательно, проводить более адекватную терапию. Этому нужно долго и упорно учить и учиться, но не за два или три посещения курса клинической биохимии, а, по крайней мере, в течение всего периода обучения, как в медицинском, так и ветеринарном ВУЗах. Структура и функция косвенно отражают антагонистические взаимоотношения элементов органа и зависят друг от друга. Поэтому для понимания адаптированности человека и животного необходимо определить, какие образования находятся в состоянии антагонизма на каждом иерархическом уровне, в чем проявляется этот антагонизм и как он влияет на развитие организма. Обычно иерархические уровни выявляются не с позиции единства и борьбы противоположностей, а исходя из топографических и функциональных особенностей. В основе биологического антагонизма лежит экономия структуры и энергии. На молекулярном уровне функция определена нами, как свойство структуры специфически взаимодействовать с другой структурой. Поэтому функциональный элемент — это  участок специфического взаимодействия по существу комплементарных структур. Структура статична, а функция динамична и оба понятия составляют сущностное единство. Поэтому термин «структурно-функциональный» подход имеет, скорее, традиционный смысл, а не фундаментальный оттенок. Функциональный подход автоматически включает наличие необходимого структурного элемента. Более сложная структура имеет более тесные связи и более высокую функцию. Функцию можно определить и как структуру в движении и все! (25) На организменном уровне организации человека (мужчин и женщин) к антагонистическим образованиям относятся тело и внутренние органы и при отдельном рассмотрении они также выступают как самостоятельные   самоорганизующиеся системы с присущими им антагонистическими преобразованиями. Ярким примером такой антагонистической повязанности является мясная, молочная и мясомолочная порода крупного рогатого скота, которая наглядно иллюстрирует генетическую закрепленность ярких физиологических особенностей. В теле такими образованиями являются костно-суставной аппарат и мышечная система с ее вспомогательным аппаратом. На органном уровне организации подсистем организма антагонистическими элементами являются паренхима и соединительнотканный остов, у которого к антагонистическим структурам относятся две группы образований. Первая группа включает оболочечные образования (капсула органа, оболочки долей, долек), вторая — межоболочечную соединительную ткань (междолевая, междольковая, внутридольковая). А цирроз печени и является примером ухода в тупиковую (патологическую) крайность. В паренхиме, как целостном образовании, антагонистическими элементами являются ее функциональные единицы (ацинусы в легком, слюнных, поджелудочной, предстательной железах, фолликулы в щитовидной железе, мышечные пучки в мышцах). В основе противоречивых отношений между соседними структурно-функциональными единицами паренхимы органов лежит борьба за пространство и условия обеспечения всем необходимым. А это диктуется состоянием кровообращения, а, самое главное, уникальным составом крови как информационной среды. В основе изменчивости каждой структурной единицы паренхимы, как самостоятельных образований, находятся антагонистические отношения между тканями, входящими в их состав. На тканевом уровне в антагонистических отношениях находятся клетки. Вопросу межклеточных взаимоотношений посвящено большое количество фундаментальных исследований, позволивших целенаправленно изменять дифференцировку клеток  и разработать способы регуляции скорости деления их в разных тканях. На клеточном уровне организации в антагонистических взаимоотношениях находятся субклеточные структуры. Клеточный гомеостаз по сути подчинен тем же закономерностям и это можно сформулировать принципом единства в многообразии. Движение от молекул к органоидам и тканям укладывается в маршрут молекулярно-организменной вертикали (26). При этом возможны остановки и такой биологической стоянкой или «онтогенетическим консервантом» является эмбриональная стволовая клетка, которая должна рассматриваться не столько терапевтическим арсеналом, сколько ключом к пониманию онтогенеза. Стволовая клетка – это стартовая позиция в понимании принципа взаимоотношения клеточных образований как в онто-, так и в филогенезе. Именно поэтому зародыши многих организмов на эмбриональном уровне очень похожи и стартовые этапы развития для всех видов млекопитающих одинаковы. А сигнальные характеристики крови нам совершенной непонятны. Факторы дифференцировки увеличиваются лавинообразно, а ключ их «дирижерских» свойств не найден. Требуется обозначить теоретическую точку отсчета в лабораторном анализе, учитывая принципиальное единство фундаментальных основ живого. Даже вода как важнейшая среда организма функционально гетерогенна и любой элементарный показатель крови должен иметь физико-химико-физиологическую составляющую, а не оцениваться односторонне особенно в такой системе как организм. Именно поэтому нами была предложена лестница усложнения (а не классификация) строения аминокислот и белков, которая наглядно иллюстрирует шаговое экономное использование дополнительных элементов структуры для усложнения функции с самого начального стартового уровня построения живых систем (23). И исходный глицин по своим химическим характеристикам является фактором усиления растворимости любых компонентов крови и в первую очередь белков, а значит он полифункционален и сверхфизиологичен. Структура белка повторяет тот же принцип вертикального построения элементарной основы для более многочисленного периферического взаимодействия. А рецепторные взаимодействия базируются на углеводной основе благодаря естественной изомерии и глюкоза поэтому константна и функционально многолика. Каждый последующий уровень более обширен и многообразен для многочисленных  контактов, а все рецепторные образования формируют свою специфичность именно за счет углеводной части. И венцом такого построения является серое вещество мозга разных организмов, где отмечается константное по его высоте количество [110] нейронов, а далее усложнение идет не по вертикали, а по периферии. Однако структурное усложнение требует не только экономии субстратной основы, но и энергетического материала. И в этом случае белки (а точнее — аминокислоты) выполняют не только структурную, но и первично биоэнергетическую функцию. Поэтому, несмотря на традиционность изучения в курсе биохимии, белковый обмен приоритетен, первичен, широкоспецифичен и диктует интенсивность углеводного и липидного обменов. А самое главное, он энергетически обеспечен углеродными скелетами неэлитных (аланин, аспартат, глутамат) аминокислот. Любимый всеми не только за сладкий вкус глицин (по вкусовой привлекательности он родственен сахарам) является и первым уникально специфическим структурным уровнем построения всего живого. Углеводный же обмен подчинен белковому (все ферменты – белки) обмену, обеспечивает организм обилием специфических взаимодействий на иммунологической и рецепторной «территории», а также необходим как физиологический анаэробиоз и этот углеводный тупик служит важным механизмом адаптивной реакции. Это сущностное направление не должно надолго уводить нас в частности. Биоэнергетика организма полностью основана на константных характеристиках многих показателей. Существует даже дыхательная эуритмия: 20(число дыханий)х4=80(пульс)х4=320(скорость диссоциации гемоглобина). Также константно и содержание митохондрий в одном энергопродуцирующем гепатоците – 1560. Поэтому константна температура, константно давление крови как производное внутренней физико-химико-физиологической сущности и подчинено это адекватной биоэнергетике. С этих позиций понятно, что конечный продукт энергетического обмена – АТФ – участвует как регулятор в центральных механизмах контроля дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Это своего рода опережающее отражение на высшем уровне или замкнутый физиологический контур с масштабной протяженностью, которую можно пройти только мысленно, т.к. биоэнергетика есть основа жизнеобеспечения, а снижение энергопотребностей организма при сохранении его жизнеспособности является физиологической проблемой века. Энергетическая стоимость физиологических функций рассматривается от кровообращения до обновления молекулярного состава организма, а свойства крови должны быть функционально емки и информативно понятны. А это требует отнюдь не статистического сопоставления.  Именно как интегрирующая среда кровь должна иметь наибольшую стабильность по всем параметрам, а не сливным образованием как это принято считать. И любое отклонение минимального, а не статистически достоверного характера должно тщательно осмысливаться и адресно рассматриваться во всей трудно доступной вертикали и горизонтали организма объемным, а не одномерным мышлением. В клинической биохимии перепробовано множество ферментов для диагностики абстрактного поражения органов, но на данный момент «иных уж нет, а те далече». Разве только кислая фосфатаза для диагностики болезней простаты да амилаза как дополнение к клинике  панкреатита изредка вклинивается в великолепную семерку (АСТ, АЛТ, ЩФ, ГГТ, ЛДГ, ГБД и КФК) ферментов, которая осталась неприкосновенной и даже их меньшие братья (изоформы) вытеснены другими более достоверными показателями патологии как ненадежные и неабсолютно информативные. И никогда не ставился вопрос о биологической целесообразности ферментемии, а рассматривалась прикладная для патологии подчиненность. А ведь в этой семерке заключена суть, прежде всего суть метаболических качеств ферментов, а затем уже патогномоничных признаков (точнее призраков) патологии и в этом надо разобраться. А отбрасывание часто больших значений  при отсутствии клинического подтверждения в зону статистической недостоверности просто абсурдна. Ученый, который сразу бросается к статистике автоматически становится статистом в науке. В то же время необходимо помнить о том, что ферментемия является и одним из проявлений общего адаптационного синдрома (27). Оценка любого состояния должна исходить в первую очередь из метаболического состояния организма, а это давно и основательно запрятано на клеточно-схематическом уровне и вспоминают о ней при изучении заболевания, забывая при этом, что биохимические показатели по существу и являются патогенетическими механизмами на организменном уровне. Цитолитический аспект ферментемии (например) при этом не утрачивается, но не должен доминировать или переоцениваться.  По своему лабораторному поведению все ферменты абсолютно различны, у них разные уровни активности и абсолютно независимое поведение нецитолитического (разновременного) характера. АСТ и АЛТ как «шерочка с машерочкой» переваливают с  катаболической (АСТ) на анаболическую (АЛТ) ногу для поддержания  метаболического равновесия в пределах 1,5 (отношение АСТ/АЛТ) в зависимости от белковой обеспеченности организма. Они символизируют катаболический термогенез (ТГ) и анаболический глюконеогенез (ГНГ), а варианты отклонения от 0 до 100 МЕ/л в физиологических условиях являются признаком допустимых сдвигов, т.к. дальше классическая патология со своей симптомо-синдроматикой и разной степенью тяжести состояния и течения. В ряде публикаций (10-21) нам удалось показать, что константность метаболических показателей (белка, мочевины, глюкозы, креатинина, холестерина) обеспечивается вариативностью основных  (рутинных) энзимологических параметров (табл. 1).  При этом совершенно неожиданным оказалось выявление таких зависимостей именно в цельной крови при использовании минимума биохимических параметров. Однако количественная и качественная характеристика этих показателей в информативном отношении возможна только при фундаментальном понимании всего метаболизма в целостном организме с целью интерпретации биохимического анализа крови. Конечным результатом такого понимания должно быть умение писать лабораторный эпикриз. Обычную «норму» для анализа крови набирают у условно здоровых людей, которые выступают в качестве волонтеров, однако и у них отмечаются значительные различия показателей и с этого момента властно вступает  в свои права статистика со своими доверительными интервалами. Однако все ферменты относятся к разным метаболическим зонам организма, и подход в их анализе изначально не может быть стандартным, а требует вначале метаболической, а значит индивидуальной, а уж затем динамической оценки. Статистика для ферментов непригодна, так как у них разное по выраженности автономное поведение с целью восстановления (глюкоза и холестерин) или использования (общий белок) метаболических параметров в строго физиологических интервалах. А они в свою очередь являются физиологически интервальными и сходными с показателями дыхания, пульса и давления. Они не могут быть нулевыми или гигантскими, а только численно интервальными. Ферментам как бы изначально отказано в самостоятельном существовании и особом биологическом назначении. Однако именно правильная стартовая позиция в оценке биохимических сдвигов позволяет вскрыть метаболическую сущность изменений для обеспечения конкретного физиологического результата. И здесь необходима тщательность  в оценке отмечаемых сдвигов и ювелирные подходы при окончательных выводах. А исходной позицией должен быть именно динамический, т.е. метаболический принцип. Нельзя использовать статистические ворота в зоне  энзимологической безразмерности. Это противоестественно для истинного знания. Тем более, что динамика общего белка, глюкозы и холестерина – это «волнение моря в баллах», а динамика ферментов – это «морская зыбь в миллиметрах». И никакая арифметическая аналогия при этом неприменима. Только сущностная интерпретация индивидуальных анализов! Поддержание приоритетного биохимического (он же физиологический и абсолютно элитный) параметра – глюкозы — обеспечивается фондом белка, колебания которого и численно (4,5-5,5 для глюкозы и 65-85 для белка) и количественно (ммоль/л для глюкозы и г/л для белка) несопоставимы. А ведь в этом и заключается метаболическая приоритетность. Большой потенциал (фонд) белков обеспечивает узко специализированный и, в сущности, ограниченный фонд глюкозы. А формально оценочные заключения по их динамике, как правило, едины. И это еще один аргумент в пользу стартовой позиции общего белка в оценке биохимического статуса. Более значительные отклонения отмечаются у мочевины как белкового производного с нулевыми и повышенными значениями.  Однако такая вариативность опять же является следствием частичной (мочевина — производное аминогрупп аминокислот) и минимальной доли азота в белках. И здесь мы также оперируем малыми концентрациями в ммоль/л. Борьба за азотистый потенциал – это не только усвоение его растениями, но и обеспечение генетического фонда организма – одной паре нуклеиновых кислот в геноме требуется 3 молекулы NH2. О каких же достоверных статистических различиях говорить, если каждая молекула азота в организме на счету, а его основной источник – белок – нами потребляется не ежедневно, недостаточно, и неполноценно. А креатинин, родственник мочевины по почечной зависимости, вообще очень константен, определяется в мкмолевых количествах, регулирует биоэнергетику на уровне митохондрий и требует особого внимания на минимальные отклонения. Поэтому два крайних страдания человеческой популяции: инфекционная патология (4,9,16,19,24) и алкоголизм (11-14,21), представляют разный по типу, но одинаковый по сути процесс энергетического кризиса при белковой расточительности. Эволюционная борьба за выживание микро- и макроорганизма требует максимального напряжения всех органов и систем, что подчас выявляет самые неожиданные биохимические процессы. Поэтому оценка показателей при инфекционной патологии должна исходить в первую очередь из субстратного обеспечения лихорадочной реакции при мощном энергодефиците (7,8,22,24). Со времен Пашутина В.В. известно о формировании положительного азотистого баланса при лихорадке, однако дальнейшее осмысление наблюдаемых явлений в аспекте активации катаболизма и субстратного обеспечения повышенной температуры тела остается вопросом для клиницистов. В сыворотке крови при инфекции обилие сгустков и белки оказываются в нейтральной зоне невостребованными при значительной лихорадке, которую нужно субстратно обеспечивать (22). Именно поэтому бульоны (концентрат аминокислот) основное средство питания, да и лечения. Туберкулез при этом самый иллюстративный, как правило. А при алкоголизме сыворотка как вода прозрачна, так как белки тратятся на сгорание в митохондриях после алкогольной (посредством ацетальдегида – перегар) стимуляции. Водка поэтому и греет, что сжигает белковую матрицу организма в ответ на стимулированный ТГ. Поэтому закусывать нужно мясом, а не рукавом!  И именно два фермента (АСТ и АЛТ) обеспечивают указанную динамику. Стабильность на физиологическом этаже детерминируется широкой вариативностью на биохимическом уровне. Именно в этой метаболической зависимости заложено физиологической благополучие и клиническая перспектива. Разбираемые показатели состояния организма можно характеризовать следующим образом: 1) глюкоза – приоритетный, физиологический, константный, 2) АСТ – ведущий, детерминантный, катаболический, 3) АЛТ – зависимый, компенсаторный, первичный, анаболический, 4) ГГТ – зависимый, компенсаторный, вторичный, 5) белок – основной, прогностический, вспомогательный, 6) мочевина – первичный индикаторный.   Эта шестерка параметров позволяет оценить глубину метаболических сдвигов и прогнозировать состояние организма.  Классические представления о цитолизе предполагают выход в кровь всего клеточного содержимого, включая крайне агрессивные ферменты лизосом,  2 г которых способны разрушить 70 кг белка за 2 часа (1). Только благодаря реципрокным взаимоотношениям протеаз с ингибиторами (α1-антитрипсин и α2-макроглобулин) достигается фермент-субстратное равновесие, обеспечивающее поддержание белкового гомеостаза организма. Простой цитолитический подход не позволяет адекватно оценить отмечаемые изменения. А разведение энзимологических (АСТ, АЛТ и ГГТ) показателей по принципу «цитолиза» и «холестаза» ничего не говорит ни уму, ни сердцу. Нам представляется возможным использовать описанные ранее принципы диагностики (24) на примере биохимически яркой по выделенным параметрам и очень иллюстративной для этого области – именно вирусной гепатологии. «Большое видится на расстоянии!», — минуя  частности, хотелось бы увидеть главное через призму метаболических закономерностей компенсаторных явлений. При гепатитах, которые являются примером гигантской ферментемии, например, белоксинтетическая функция печени значительно страдает. Одновременно с этим, репарационные, а значит и более интенсивные биохимически процессы в печени уникальны, и минимальное количество ткани способно обеспечивать важнейшие метаболические процессы на уровне целостного организма. Обращает на себя внимание и проблема апоптоза при гепатитах, что существенно уменьшает долю цитолитического компонента. А максимальный рост активности ферментов отражает усиление основных метаболических процессов. Вопрос о том, как при поражении печени реализуются такие ее функции, как ГНГ и ТГ, остается открытым. В то же самое время известно, что лихорадка если и развивается при гепатитах, то только в продромальном периоде. И не в этом ли ее глубинный сдерживающий смысл, чтобы остаток ткани не сгорел и обеспечивал нужный организму ТГ. А поддержание физиологического уровня глюкозы в условиях фактического «голода» требует перестройки метаболических процессов в организме в режиме интенсивного ГНГ. Оба этих процесса зависят от активности термогенной АСТ и глюконеогенной АЛТ (11-16), как маркеров работы митохондрий и углеводного обмена на стадии усиленного ГНГ. Переаминирование в этом случае должно многократно интенсифицироваться, о чем и говорят высокие цифры трансаминаз,  для создания оптимального уровня глюкозы за счет углеродных скелетов аминокислот. Глюкоза является приоритетным параметром и  интенсивность ГНГ должна быть преобладающей. Подтверждением этого является гипопротеинемия и гипоальбуминемия, а диспротеинемия (тимоловый показатель) указывает на зону дополнительной внутрисосудистой достаточности фонда денатурированных белков. Изменение соотношения белковых фракций в плазме крови говорит о смене источников белков для протеолиза. В то же самое время при гепатитах не наблюдается повышения уровня мочевины, что в совокупности с высокими цифрами активности ферментов, указывает на крайне интенсивный обмен аминогрупп, который для этого состояния должен быть оптимальным. Важно, что, как и сами процессы переаминирования, так и синтез мочевины имеют цитозольно-митохондриальную локализацию, а активность митохондрий определяется именно активностью АСТ. Соотношение трансаминаз определяет соотношение ката- и анаболизма, т.е. отражают физиологическую координированность, которая в норме равна 1,5 (17-25). Характерное для гепатитов превышение активности АЛТ над АСТ определяется не большим поражением гепатоцитов по сравнению с сердцем, а доминирующими анаболическими процессами. Для ВГ характерна и низкая летальность, что может быть связано с усилением интенсивности основных метаболических процессов: интенсификацией обычных и созданием новых метаболических путей по типу шунтов как механизма аварийной компенсации, но на субклеточном уровне. В условиях чрезмерного роста активности фермента в десятки и сотни раз, будет происходить формирование новых функциональных метаболических связей при снижении специфичности фермента, когда увеличивается количество вовлекаемых в переаминирование АМК и увеличивается число точек вхождения АМК в ЦТК, являющегося единым метаболоном (3). Поэтому высокая активность АСТ, как элемента метаболона ЦТК говорит и о соответствующем состоянии последнего. Ферментемия по АСТ — это один из первых важнейших индикаторов всей биоэнергетики организма (22-28). Именно соотношение трансаминаз определяет интенсивность метаболических потоков, а также сохранение важнейших (глюкоза и белок) констант (12-14,16). Поэтому, оценка биохимических показателей при любой патологии должна учитывать, прежде всего, метаболические взаимосвязи,  а не цитолитические проявления [17]. Для ВГ характерна уникальная промежуточная (аварийная) метаболическая фаза – внутрисосудистый протеолиз массивного пула денатурированных белков воспаления и свертывания, растянутый во времени. Описанные процессы являются общими для всех гепатитов и не зависят от этиологии заболевания, характеризуя только фазу патогенеза. Тимоловый показатель, как показатель диспротеинемии и доступности фонда белков, максимален при гепатитах и минимален при алкоголизме. Поэтому приоритетный при ВГ внутрисосудистый пул белков долго сохраняется, служит объективным показателем прогноза ВГ, и врачи стараются долго отслеживать этот методически простой и информативно ценный показатель, который при алкоголизме полностью исчерпан (11-14). Возникает вопрос о том, как странное противоречие между степенью морфологической деструкции и физиологической интенсивностью реализуется через гигантский уровень активности ферментов как маркеров новых компенсаторных возможностей больного органа. У здорового организма печень выполняет прежде общефизиологическую, а затем детоксицирующую функцию и это же требование сохраняется при любой патологии. Поэтому утрата общефизиологических функций приводит к ухудшению состояния и на клиническом языке обозначается как степень тяжести. ВГ при всем богатстве клинических симптомов не относятся к жизнеугрожающей патологии именно  в силу формирования узкоспециализированных, но достаточно прочных механизмов адаптации, основанных на  активациии и оптимизации известных метаболических путей, где ГНГ и ТГ являются приоритетными. Не случайно поэтому для ВГ характерна аферментемия по стресс-детерминированной КФК (24), за исключением  предлетальных состояний (4-6), что очень характерно для менингококковой инфекции (4,5). Такое подробное объяснение сущности динамики биохимических показателей на примере человека необходимо для перехода к аналогичному анализу у животных и такое сравнение возможно на основании физиологической общности большинства процессов у млекопитающих и в инфекционной патологии этиологический фактор и видовая принадлежность отступают на второй план по сравнению с процессами адаптации (27). Невольно мы приходим к необходимости при анализе биохимических (энзимологических) показателей руководствоваться, прежде всего, их биологическим смыслом, а не «клиническим значением» (табл.1). Как видно из представленной таблицы, значение каждого показателя более продуктивно для понимания с точки зрения именно метаболических закономерностей.
Таблица 1 Оценка повышения активности ферментов в плазме крови

 

 

Медицинская оценка

Биологическая характеристика

АСТ (2.6.1.2.)

30 МЕ/л

Поражение сердца

Цитолиз

Активация митохондрий

АЛТ (2.6.1.1.)

20 МЕ/л

Поражение печени

Активация глюкозо-аланинового шунта

ЩФ (3.1.3.1.)

100-120 МЕ/л

Поражение костной ткани

Холестаз

Регуляция биоэнергетики

ГГТ (2.3.2.2)

Около 10 МЕ/л

Холестаз

Усиление транспорта аминокислот

ЛДГ (1.1.1.27)

300-350 МЕ/л

Поражение сердца, печени

Поддержание рН крови

ГБД

200-250 МЕ/л

Поражение сердца

Активация липидного обмена

КФК (2.7.3.2)

До 20 МЕ/л

Поражение сердца, мышц, мозга

Регуляция биоэнергетики

АСТ (аспартаттрансаминаза) – ключевой фермент обмена веществ, обеспечивает поступление субстратов в энергетический котел (цикл трикарбоновых кислот — ЦТК), занимает «центральную» роль в метаболизме  и  является маркером его интенсивности, а значит и степени его катаболической выраженности. АЛТ (аланинтрансаминаза) – фермент, обеспечивающий работу глюкозо-аланинового шунта (ГАШ). Этот шунт обеспечивает переход глюкозы в аланин и наоборот, что влияет на уровень глюкозы и белка в плазме крови. Одним из депо обоих метаболитов являются эритроциты, где их концентрация на 60% выше, чем в плазме. Коэффициент де Ритиса (отношение АСТ/АЛТ) в норме составляет 1,5. В то же время соотношение субстратов для этих ферментов имеет совершенно иной характер: уровень аланина в плазме составляет 3,4 мг%, а аспарагиновой кислоты – 0,03 мг%, и оба фермента взаимосвязаны через глутаминовую кислоту, что подчеркивает наличие субстратно-энзимологической регуляции интенсивности метаболических потоков на уровне крови. При этом любые отклонения в «сердечный» (› 1,5), и «печеночный» (‹ 1,5) вариант коэффициента означают изменение направления метаболических потоков с преобладанием ката- или анаболических реакций соответственно. ЛДГ (лактатдегидрогеназа) – фермент конечной реакции мощного гликолиза (переход лактата в пируват и наоборот, т.е. либо образование тупикового метаболита или полипопентного субстрата, соответственно). Имеет физиологическую манеру поведения в жестком колебательном контуре от 150 до 450 МЕ/л. Все признаки принадлежности к буферной системе колебательного типа, учитывая участие в потоке протонов (катализирует прямую и гидрирование — и обратную – дегидрирование – реакции). Именно поэтому уровень общей активности достаточен, жестко интервален для такой метаболической роли. В реакциях используется окисленный и восстановленный НАД, что влияет на ионный статус клетки, а в эритроцитах на связывание гемоглобина с кислородом. ГБД (гидроксибутиратдегидрогеназа – изоформа ЛДГ1,2) участвует в превращении гидроксибутирата – конечного продукта распада липидов,  обеспечивающий интеграцию липидного и углеводного обмена и является составной частью системы лактат-пируват, что особенно важно при переключении одного типа на другой. ГБД – липидзависимая фракция  ЛДГ – иначе неспецифическая фракция ЛДГ (!!!) и по поведению абсолютно идентична ЛДГ. Крен в липидный обмен не меняет динамических характеристик колебательного типа. Кетоновые тела, одни из субстратов ГБД, активируют дыхание в митохондриях, незримо указывая на молекулярную сущность ТГ. Соотношение ЛДГ/ГБД позволяет судить о доли компонентов углеводного и липидного обменов в метаболизме соответственно (16,19). Неабсолютная субстратная специфичность фермента является существенным эволюционным приобретением для обеспечения в конечном итоге физиологической вариативности  механизмов биохимической адаптации. Гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) относятся к  мембранным ферментам. Первый, обеспечивает транспорт аминокислот в клетки и составляет одну из детоксицирующих систем организма. Участвует в разрушении серотонина, гистамина, в метаболизме ГАМК и в протеолизе денатурированных белков. ЩФ осуществляет неспецифическое дефосфорилирование, что влияет на уровень фосфатов в биологических средах, необходимых для соответствующей буферной системы, биоэнергетики и важнейших процессов фосфорилирования, обеспечивает выход глюкозы из клетки. КФК (креатинфосфокиназа) – является составной частью КФК-системы, в которую входят: креатин (Кр), креатинфосфат (КрФ), креатинин. Ее функции состоят в транспорте макроэргических фосфатов от митохондрий к клеточным АТФазам (Na-K, Ca, миозиновая и д.р.). КрФ более выгодная форма транспорта макроэргов, чем АТФ. Функционально сопряжена с ЩФ, но на клеточно-органоидном уровне. Именно поэтому стартовый уровень активности ЩФ (около 100 МЕ/л) обеспечивает инициирующую роль активности КФК. КФК-система при различных клеточных состояниях, связанных с повышенными затратами АТФ, стимулирует окислительное фосфорилирование в митохондриях (24). Абсолютно стресс-зависимый фермент. При полном нулевом исходном уровне в покое может повышаться до практически неограниченных (1000 МЕ/л и более) значений в патологии и является индикатором реализуемого энергетического потенциала организма. Важнейший мембранопротектор, так как образует известное метаболическое средство – КФ или «неотон». Влияет на фонд АДФ (индуктор агрегации тромбоцитов), а значит на реологические свойства крови.        Общий белок плазмы крови является жесткой генетической константой, а не показателем с широким диапазоном – 65-85 г/л; снижение уровня белка в плазме на 1 г ведет к снижению его в тканях на 30 г, однако снижение его уровня в плазме начинается лишь после исчерпания тканевых депо, где содержится 66% всего пула общего белка. Белки являются и крайне «дорогими» в энергетическом плане: для транспорта одной АМК в клетку требуется 3 АТФ, а для синтеза одной пептидной связи необходимо уже около 15 АТФ. Наряду с глюкозой белок — это важный приоритетный показатель физиологического типа. Глюкоза является вершиной метаболических процессов, а в лаборатории приоритетным показателем и ее колебания подчас сопряжены именно с активацией метаболических путей для поддержания определенного уровня физиологического благополучия без формирования патологии углеводного обмена. Уровень белка поддерживается: 1)доступным денатурированным фондом (маркер – тимоловый показатель), 2) тканевым резервом (маркируется ГГТ), 3) энергетическим  расходованием (индикатор АСТ)  и 4) системным анаболизмом (индикатор АЛТ) с сохранением физиологического результата – глюкозного гомеостата. Именно это хорошо иллюстрируется при алкоголизме как синдроме тяжелейшего белкового дефицита (11-13, 18) и при инфекционной патологии (15,16,19,20), где белковый обмен страдает в первую очередь и бульоны (концентрат аминокислот) остаются  важнейшим патогенетическим средством терапии. Метаболическое благополучие (белок от 75 г/л и выше) достигается энзимологическими сдвигами и это хорошо иллюстрирует отношение трансаминаз к ГГТ, минимальное именно в критической (ниже 65 г/л) зоне общего белка. У больных ВГ (табл.2) основная масса (87%) сывороток  имеет допустимый физиологический интервал, не ниже традиционных 65 г/л. Это указывает на способность организма поддерживать важнейшие физиологические константы, т.к. общий белок является признаком физиологического благополучия и только в 13% (51 сыворотка) случаев сильная гипопротеинемия.На примере «аварийного» метаболизма при ВГ отношение трансаминаз абсолютно константно – 0,58 – на всех исследованных уровнях, что является дополнительным доказательством физиологической реципрокности или координированности, а не свободного цитолиза. Обеспеченность аминокислот за счет тканевого пула должна оцениваться через соотношение АСТ+АЛТ/ГГТ, т.е. субстратов для катаболизма в ЦТК или анаболизма в ГНГ при жесткой их координации. И также как соотношение трансаминаз – это признак физиологической и патогенетической координированности ката- и анаболизма, так и их суммарное отношение к ГГТ указывает на эффективность вспомогательного резервного тканевого транспорта. Это и есть признаки выявления метаболической взаимосвязи показателей. Низкий белок и тимоловая проба компенсируются более высоким уровнем активности ГГТ.
Таблица № 2 Биохимические изменения в сыворотке в зависимости от уровня общего белка

По белку г/л

об белок г/л

Тимол усл.ед.

АСТ МЕ/л

АЛТ МЕ/л

АСТ/ АЛТ

ГГТ МЕ/л

АСТ+АЛТ/ ГГТ

ЩФ МЕ/л

БЛП мг%

Количе ство

До 65

60,58

37

422,4

722,5

0,58

556,9

2,05

486,9

843,5

51

65-75

70,54

59,7

467,4

821,3

0,57

516,0

2,49

417,5

876,8

190

Более 75

80,05

65,1

505,1

846,2

0,59

511,5

2,64

402,0

888,3

147

Традиционные представления о мочевине как маркере почечной патологии общеизвестны, однако ее низкие уровни чаще вызывают недоумение. Между тем, она является хорошим индикатором интенсивности катаболизма и использования белков в ГНГ через ГАШ. При этом снижение уровня мочевины отражает активное использование аминогрупп в условиях дефицита белка. Креатинин, как один из компонентов КФК-системы отражает не только почечную патологию, но указывает и на дефицит аминогрупп при снижении его уровня, также является маркером интенсивности использования креатина в КФК-системе. Благодаря кишечной флоре происходит ресинтез креатина из креатинина и их уровень в крови практически одинаков. Проблема оценки высоких значений холестерина в плазме крови в большинстве случаев не вызывает затруднений, однако при инфекционной патологии и алкоголизме наблюдается снижение его уровня. Как инфекция, так и злоупотребление алкоголем ведут к развитию дефицита ряда субстратов, в частности ацетил-КоА, который и служит источником для синтеза холестерина. В энергетическом плане одна молекула ацетил-КоА эквивалентна 12 АТФ, а для синтеза одной молекулы ХС нужно 15-18 ацетил-КоА, а общая стоимость холестерина около 200 молекул АТФ. Одна молекула холестерина стоит 10 молекул глюкозы. Понижение уровня холестерина является важным признаком снижения клеточного потенциала в целом организме. Константные взаимоотношения между глюкозой и холестерином (около 10 в миллимолевых количествах) позволяют фактическое снижение глюкозы расценивать как доказательство гипохолестеринемии и клеточно-мембранной недостаточности, а значит и неполноценного воспалительного (например) ответа. На основании многочисленных публикаций (4-25) нам удалось установить, что три привычных для лаборатории фермента меняют свою активность в угоду поддержания  константного для любого живого существа уровня общего белка. Из диаграммы хорошо видно, что подъем уровня общего белка сочетается со снижением уровня активности известных трех ферментов. И в основе этого лежит метаболическое единство, адекватное физиологическим потребностям и трата (индикатор АСТ), ресинтез (индикатор АЛТ) и фактор запасания или перераспределения (индикатор ГГТ) ложатся на базу белкового благополучия при индикаторной роли константной глюкозы. В дальнейшем нам бы хотелось разобрать именно видовые различия в этом на примере не только лабораторных (крысы) животных (15,20,25). Биохимические показатели крови следует рассматривать как приоритетную фундаментальную метаболическую характеристику различных физиологических и клинических состояний(25).

Диаграмма взаимосвязи уровня общего белка с основными ферментами.
Литература.

Вапцаров И., Иомтов М. Др. Диспротеинемия, Медицина и физкультура, София, 1978.
Голиков С.Н., Саноцкий И.В. и др. Общие механизмы токсического действия. Изд. Медицина. М.1986.
Любарев А.Е., Курганов Б.И., Молекулярная биология, 1987, том 21, Вып.5, С.1286-1296.
Радзивилл Г.Г., Рослый И.М., Тер.архив. – 1988.- №2. – С. 59-64.
Рослый И.М., Советская медицина. – 1989. – №2. – С.100-104.
Рослый И.М., Тер. Архив. – 1989.- № 11. – С. 149 -153.
Рослый И.М., Эпидемиол. и инфекционные болезни, 1998,                                         №4, с.52-56.
Рослый И.М., Абрамов С.В. Инфекционные болезни 2003, том 1, №1, С. 58-64.
Рослый И.М., Абрамов С.В. Эпидемиология и инфекционные болезни, 2003, №                       4, с.45-48.
Рослый И.М., Абрамов С.В. Вопросы гинекологии, акушерства и перинаталогии, 2005,том 4, №2, С.7-14.
Рослый И.М., Абрамов С.В., Агаронов В.Р., Иванов А.В., Шуляк Ю.А. // Вопросы   наркологии. 2004; №2, С.70-79.
Рослый И.М., Абрамов С.В., Агаронов В.Р., Рожкова Е.С, Шуляк Ю.А.// Вопросы наркологии. 2004; №5, С.46-56.
Рослый И.М., Абрамов С.В. Агаронов В.Р., Шипико Т.А., Шуляк Ю.А, // Вопросы      наркологии. 2004; №4, С.75-81.
Рослый И.М., Абрамов С.В. Ахметов Р.Р., Рынейская Е.С., Рыхлецкий П,З., Шуляк Ю.А., // Вопросы наркологии. 2004; №3, С.69-78.
Рослый И.М., Абрамов С.В., // Патологическая физиология и эксперим. терапия, 2003, №4, С.5-9.
Рослый И.М., Абрамов С.В., Белова Е.Г. // Инфекционные болезни 2004, том 2, №2, С. 13-17.
Рослый И.М., Абрамов С.В., Водолажская М.Г. Сборник трудов научной конференции «Актуальные вопросы клинической медицины» МГМСУ НИМСИ Москва 2005, С.137-139.
Рослый И.М., Абрамов С.В., Водолажская М.Г., Шуляк Ю.А. //Вопросы наркологии. 2005; №1, С.59-67.
Рослый И.М., Абрамов С.В., Малеев В.В., Лазарева Е.Н., Водолажская М.Г.//   Инфекционные болезни 2005, том 3, №2, С.45-50.
Рослый И.М., Абрамов С.В., Покровский В.И. //Ферментемия – адаптивный механизм или маркер цитолиза? Вестник РАМН № 8, 2002.
Рослый И.М., Абрамов С.В., Шипико Т.А., Рожкова Е.С., Шуляк Ю.А.// Вопросы наркологии. 2004; №6, С.59-66.
Рослый И.М., Белова Е.Г., Вакуленко В.Б. Лабораторная характеристика эндотоксикоза при инфекционной патологии. Сборник научных трудов НИМСИ. Москва. 1999.
Рослый И.М., Водолажская М.Г. //Вестник Ставропольского государственного университета, выпуск 42 , 2005, с.94-106.
Рослый И.М., Литвинова О.С. Жаров С.Н., //Эпидемиология и инфекционные болезни, 1999, № 1, С.46-49.
Рослый И.М., Шуляк Ю.А. Практическая биохимия Издательство Боргес. Москва. 2004. 166 с.
Роуз С. . Устройство памяти. От молекул к сознанию: Пер. с англ. — М. – Изд-во: МИР, 1995. – 384 с.
Селье Г., Стресс без дистресса. М- Прогресс 1979.
Хочачка П., Сомеро Дж., Биохимическая адаптация. Изд-во МИР. 1988.
Ющук Н.Д., Рослый И.М., Белова Е.Г., Бургасова О.А. // Лечащий врач,1998, №3,        с.18-20.

Комментариев пока нет.

Добавить комментарий


Беркегейм Михаил

About Беркегейм Михаил

Я родился 23 ноября 1945 года в Москве. Учился в школе 612. до 8 класса. Мама учитель химии. Папа инженер. Я очень увлекался химией и радиоэлектроникой. Из химии меня очень увлекала пиротехника. После взрыва нескольких помоек , я уже был на учете в детской комнате милиции. У меня была кличка Миша – химик. Из за этого после 8 класса дед отвел меня в 19 мед училище. Где меня не знали. Мой отчим был известный врач гинеколог. В 1968 году я поступил на вечерний факультет медицинского института. Мой отчим определил мою профессию. Но увлечение электроникой не прошло, и я получил вторую специальность по электронике. Когда я стал работать врачом гинекологом в медицинском центре «Брак и Семья» в 1980 году, я понял., что важнейшим моментом в лечении бесплодия является совмещение по времени секса и овуляции. Мне было известно, что овуляция может быть в любое время и несколько раз в месяц. И самое главное, что часто бывают все признаки овуляции. Но ее не происходит. Это называется псевдоовуляция. Меня посетила идея создать прибор надежно определяющий овуляцию. На это ушло около 20 лет. Две мои жены меня не поняли. Я мало времени уделял семье. Третья жена уже терпит 18 лет. В итоге прибор получился. Этот прибор помог вылечить бесплодие у очень многих женщин…