Нарушения гемостаза. Современные подходы к диагностике и терапии
Нарушения гемостаза нередко сопровождают различные патологические состояния, поэтому своевременная и точная их диагностика имеет принципиальное значение для клинической практики. В нашей стране есть научные центры, которые далеко продвинулись в изучении этой проблемы, и одним из них является Федеральный академический центр по диагностике и лечению нарушений гемостаза при Алтайском медицинском университете. Его научным руководителем является академик З. С. Баркаган. Один из ведущих научных сотрудников Центра, руководитель лаборатории патологии гемостаза профессор А. П. Момот 17 февраля приехал в Нижний Новгород, чтобы поделиться накопленным опытом со специалистами в области клинической лабораторной диагностики, а также с широким кругом врачей хирургического и акушерско-гинекологического профиля, которым часто приходится сталкиваться с проблемами лечения нарушений гемостаза.
Конференция была организована городским департаментом здравоохранения и компанией «Интерлик» и прошла в уютном конференц-зале городской клинической больницы N 13. С приветствием в качестве гостеприимного хозяина к аудитории обратился ее главный врач А. В. РАЗУМОВСКИЙ, рассказавший о вот уже двадцатилетней истории этой замечательной клиники, одной из крупнейших в городе и регионе. Имея современное лечебно-диагностическое оснащение и прекрасный высокопрофессиональный коллектив (почти 2 тысячи человек), эта клиника стала базой для создания нескольких центров передовых медицинских технологий (сосудистая хирургия, кардиохирургия, эндохирургия, рентгено-хирургия, эндопротезирование суставов и др.). Многогранная научная работа в более чем 40 клинических и параклинических отделениях и лабораториях больницы ведется под руководством нескольких кафедр НГМА и ВМИ ФСБ. Директор компании «Интерлик» О. В. ЛОПАТКИНА, одна из организаторов конференции, отметила во вступительном слове, что эта конференция является первой из цикла рассчитанных на такую комплексную аудиторию — врачей-лаборантов и тех, кто ставит перед ними задачи и использует результаты их работы в повседневной лечебной практике. От качества их совместной работы, от уровня взаимопонимания зависят здоровье и жизнь пациентов. С сообщением о состоянии организации лабораторного исследования параметров гемостаза в Н. Новгороде выступила главный лаборант городского департамента здравоохранения В. Н. СМИРНОВА. Она подчеркнула, что актуальность коагулологических исследований настолько высока, что их проведение с 2000 года регламентируется специально изданным приказом МЗ РФ N 66 и отдельной строкой включено в статистические отчеты о деятельности клинических лабораторий. Приведя данные по Н. Новгороду о числе лабораторий, проводящих коагулологические исследования, В. Н. Смирнова отметила, что такие исследования из 95 имеющихся лабораторий выполняются в 79 (83%). Обращает на себя внимание, что хотя за последние два года число коагулометров в лабораториях увеличилось вдвое, тем не менее, оснащение их специализированной аппаратурой крайне недостаточно и не в каждой имеется хотя бы по одному прибору. Анализ проведенных за последние 4 года коагулологических исследований показал, что общее число их возросло с 452918 до 509981, а доля в общем числе исследований выросла в КДЛ стационаров с 2,25% до 2,6% и в КДЛ поликлиник с 1,03% до 1,33%. В структуре коагулологических исследований 47,4% составляет определение ПТИ и фибриногена, 41,9% — определение времени свертывания и длительности кровотечения и 10,7% — коагулограммы. Однако при практическом отсутствии стандартизации условий при заборе крови, без должного контроля внутри лаборатории эта база данных трудно сопоставима от лаборатории к лаборатории, особенно с учетом того, что МНО еще недостаточно внедрено в практику в нашем городе. Задачей 2004 года лабораторная служба считает создание для коагулологии единого стандартизованного пространства во всех лабораториях города с регулярным выполнением внутрилабораторного контроля качества. Кроме того, представляется совершенно необходимым внедрение систем вакуумного забора крови для сведения к минимуму ошибок. Движение в этих направлениях позволит управлять качеством коагулологических исследований и усилить взаимодействие между врачами лабораторий и лечащими врачами в лечебно-диагностическом процессе, избавиться от вала малоинформативных анализов в пользу востребованных и клинически значимых. Далее цикл из трех лекций прочел д.м.н., профессор А. П. МОМОТ. Возглавляемая им лаборатория в течение многих лет занимается больными разного профиля с клиническими проявлениями кровотечений и внутрисосудистого свертывания крови — артериальными и венозными тромбозами, тромбоэмболиями, ДВС-синдромом. Этот опыт представляет безусловный интерес. Первая лекция была посвящена основам физиологии и патологии гемостаза. Система гемостаза — биологическая система поддержания жидкого состояния крови и остановки кровотечений. Ее компонентами являются сосудисто-тромбоцитарное звено, система свертывания крови, антикоагулянтная система и фибринолитическая система. Последовательность реакций гемостаза при остановке кровотечения включает вазоконстрикцию, образование первичной тромбоцитарной пробки, образование фибринового сгустка и процесс репарации поврежденной ткани. Субстратами гемокоагуляции являются, во-первых, тромбоциты, которые при повреждении сосуда физиологически активируются в присутствии индукторов агрегации, метаболитов арахидоновой кислоты, тромбоксана А2 с образованием тромбоцитарной пробки, способной остановить кровотечение в сосудах малого калибра (< 100 мкм). Уравновешивается этот процесс ингибиторами агрегации, как физиологическими (простациклин), так и фармакологическими антиагрегантами. Вторым субстратом гемокоагуляции является фибриноген, который вследствие активации внешнего и внутреннего пути свертывания крови образует сгусток фибрина, закупоривающий сосуды крупного калибра (> 100 мкм) и приводящий к остановке кровотечения. Противовесом этому процессу является действие физиологических антикоагулянтов (протеин C, антитромбин III) и большой группы лекарственных препаратов, включая гепарин. Нарушение механизма образования тромбоцитарной пробки приводит к возникновению кровоточивости капиллярного характера, а нарушение преобразования фибриногена в фибрин приводит к развитию кровотечений гематомного плана. Нарушение же компенсаторных механизмов ведет к повышению тромбообразования. А. П. Момот подробно остановился на функциях эндотелиальных клеток сосудистой стенки, их тромборезистентности в состоянии покоя и появлении тромбогенных свойств при повреждении сосуда. В связи с этим были также рассмотрены путь активации и адгезии тромбоцитов и схема тромбоцитарного гемостаза. Кстати, докладчик привел интересные данные, касающиеся антиагрегантных свойств ацетилсалициловой кислоты, которая стала популярным средством антитромбоцитарной терапии при ИБС. Результаты исследования параметров агрегации тромбоцитов на больших группах пациентов показали, что около 40% людей в популяции нечувствительны к приему Аспирина как антиагреганта, и это следует учитывать наряду с его ульцерогенными свойствами. Запись параметров агрегации тромбоцитов производится с помощью агрегометра (к сожалению, в Н. Новгороде только один такой прибор). Этот аппарат, в частности, позволяет отсеять пациентов с ИБС, обладающих аспиринорезистентностью. Тест исследования агрегации тромбоцитов с ристомицином позволяет диагностировать болезнь Виллебранда, встречающуюся в популяции в 5-10 раз чаще гемофилии и служащую основанием для освобождения от службы в армии. В систему свертывания крови входит очень много компонентов, однако с учетом того, что на конечном этапе все сводится в основном к преобразованию фибриногена в фибрин, происходящему под действием тромбина, или фактора IIа, образующегося путем реализации внутреннего или внешнего механизма. Принципиальная схема превращения фибриногена в фибрин включает в себя ферментативный этап, на котором фибриноген под воздействием тромбина и 2 фибринопептидов В переходит в фибрин-мономер, способный уже вступать во взаимодействие с второй такой же молекулой мономера, образуя с участием 2 фибринопептидов А димер фибрина. Далее имеет место этап наращивания цепочки, на котором димер фибрина последовательно превращается в тетрамер, октамер, олигомер и на конечном этапе — в фибрин-полимер массой 5-7 млн Да, или сгусток фибрина, уже не способный растворяться. Определение в лабораторных условиях в составе коагулограмм промежуточных продуктов этого процесса — т.н. растворимых фибрин-мономерных комплексов — имеет принципиально важное значение для диагностики внутрисосудистого свертывания крови и оценки эффективности антикоагулянтной терапии. Исследование внутреннего механизма гемокоагуляции производится путем определения АЧТВ в плазме венозной крови. Определение его в плазме капиллярной крови является ошибкой, поскольку при проколе пальца происходит выброс тромбопластина, искажающего результаты теста. Чем больше концентрация этих фибрин-мономерных комплексов, тем интенсивнее тромбинемия, выраженнее процесс внутрисосудистого свертывания крови. По увеличению уровня растворимого фибрина, или РФМК, еще нельзя сказать, ДВС-синдром это или претромботическое состояние, или тромбоз, или тромбоэмболия. В первую очередь это свидетельство тромбогенного риска. В лаборатории РФМК легко определяется в составе коагулограммы по ортофенантролиновому тесту, позволяющему количественно определить уровень растворимых фибрин-мономерных комплексов за 1-2 мин. Тест требует 0,1 мл плазмы, бедной эритроцитами, и позволяет оценить уровни в диапазоне 3-28 мг%. Маркерами тромбинемии служат фибринопептид А, D-димер, фрагменты протромбина 1 +2, комплекс тромбин-антитромбин III, растворимый фибрин (РФМК) и фибрин-мономер. Основными физиологическими антикоагулянтами являются антитромбин III, протеины C+S, АРС, тромбомодулин и ингибитор внешнего пути свертывания TFPI. Антитромбин III самостоятельно и в комплексе с гепарином инактивирует факторы свертывания IIa, Xa и IXa. Его природный дефицит является причиной венозных тромбозов, а количество определяет эффективность гепаринотерапии. Протеины C+S, АРС инактивируют факторы свертывания Va и VIIIa. Дефицит этих антикоагулянтов является частым вариантом патологии, приводящей к тромбозу и потенциально опасной по развитию тромбоэмболии. По статистике 30-50% тромбофилий обусловлено дефицитом протеинов C+S. Тромбомодулин связывает и инактивирует тромбин, приводя к активации протеина С. Говоря об антикоагулянтах, А. П. Момот отметил, что сейчас в России проходит регистрацию гепарин III поколения, действующий избирательно на факторы свертывания Xa и IXa. В заключение первой лекции А. П. Момот остановился на схеме фибринолиза, реализующегося как по внутреннему, так и по внешнему пути. Вторая лекция профессора А. П. Момота была посвящена вопросам клиники, диагностики и контролируемой терапии ДВС-синдрома. ДВС-синдром — широко встречающийся в клинической практике неспецифический общепатологический процесс, характеризующийся диссеминированным внутрисосудистым свертыванием крови, агрегацией клеток с блокадой микроциркуляции в жизненно важных органах, с развитием полиорганной недостаточности, появлением тромбогеморрагий, активацией и последующим истощением основных свертывающих, противосвертывающих и фибринолитических механизмов. Этот синдром часто сопутствует неотложным и критическим состояниям и во многих случаях имеет летальный исход. По данным различных авторов смертность от ДВС-синдрома в 1978 году достигала 49-65%, к концу прошлого столетия — около 50%, или 0,1% от общего числа госпитализируемых в стационары. В течении ДВС-синдрома выделяют доклиническую стадию, когда при исследовании крови можно выявить четкие маркеры развития ДВС-синдрома, и стадию клинической манифестации, на которой появляются признаки полиорганной недостаточности, а в дальнейшем и геморрагического синдрома. Выявление патологии очень важно именно на этапе доклиническом, когда терапия еще может принести ощутимый эффект. По характеру течения можно выделить острый и подострый ДВС-синдром. По мнению А. П. Момота, недостаточно обоснованным является понятие «хронический ДВС-синдром». Дело в том, что многие состояния и патологии человека, которые характеризуются волнообразным чередованием гипер- и гипокоагуляции, снижения и увеличения числа тромбоцитов, появляющейся, как правило, гиперфибринногенемией, — сахарный диабет, подострый септический эндокардит, новообразования и др. — относят к хроническому ДВС-синдрому. На самом деле все эти состояния могут описываться как состояния тромбофилии, или склонности к тромбозу, но это не ДВС-синдром, и они не требуют неотложных мероприятий. Говоря об этиологии ДВС-синдрома, А. П. Момот упомянул шок, инфекции, травмы и травматические операции, акушерские осложнения, массивные тромбозы и эмболии, внутрисосудистый гемолиз, опухоли, отравления и интоксикации, т.е. массивные повреждающие воздействия на организм человека. По генезу ДВС-синдром разделяют на инфекционно-септический (30-50%) и первично асептический. В основе патогенеза ДВС-синдрома лежит выброс тромбопластина в кровоток, активация внешнего механизма гемокоагуляции. Важное значение имеет снижение тромборезистентности эндотелия сосудов, повреждение его циркулирующими иммунными комплексами, токсинами бактерий и эндотоксинами, лейкоцитарными протеиназами. Возникает эндотелиоз, на большом протяжении сосуды меняют тромборезистентность на тромбогенность. Возникает диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, и прежде всего в зоне микроциркуляции — в капиллярах, прекапиллярах, в чем и заключается отличие ДВС-синдрома от артериальных и венозных тромбозов. Все это приводит к активации свертывания, гиперкоагуляционному сдвигу, ведущему за собой потребление и снижение физиологических антикоагулянтов (антитромбин III, протеин С) с образованием сгустков фибрина. С другой стороны идет агрегация тромбоцитов, и создаются условия для развития полиорганной недостаточности и геморрагического синдрома. Изменения гемокоагуляции характеризуются фазностью, при этом острый и подострый ДВС-синдром проходят в своей эволюции 3 фазы. Фаза гиперкоагуляции длится от нескольких минут до нескольких часов, и именно в эту фазу важно решительными мерами воздействовать на процесс, определяя тем самым прогноз пациента. Диагностика ДВС-синдрома включает в себя три этапа: ситуационная диагностика, позволяющая заподозрить у пациента ранние признаки синдрома, клиническая (на стадии проявления субсиндромов) и лабораторная. По глубокому убеждению А. П. Момота, если при реанимации, в отделениях, где высок риск развития ДВС-синдрома, нормально настроена лаборатория, владеющая простым комплексным методом диагностики ДВС-синдрома, она позволяет на доклинической стадии поставить диагноз, начать лечение и не допустить полиорганной недостаточности и геморрагического синдрома. Так, опыт алтайского Центра показывает возможность снижения уровня летальности при ДВС-синдроме до 10%, не в последнюю очередь благодаря раннему подключению лаборатории, позволяющему правильно поставить диагноз и рекомендовать адекватное лечение. А. П. Момот напомнил о клинике ДВС-синдрома, характеризующейся обусловленными блокадой микроциркуляции субсиндромами, имеющими кожные, почечные, неврологические, легочные, желудочно-кишечные и гематологические проявления, а также о признаках кровотечения на уровне различных органов. Говоря о критериях лабораторной диагностики ДВС-синдрома, докладчик отметил, что, во-первых, для этого не существует одного простого теста; во-вторых, комплекс простых лабораторных тестов отработан и имеется, а в-третьих, результаты этих тестов должны интерпретироваться непременно с учетом клинической картины и получаемого пациентом лечения. Критериями лабораторной диагностики ДВС-синдрома служат: — определение клеточных маркеров (подсчет тромбоцитов в крови); — выявление признаков тромбинемии и активации фибринолиза (увеличение содержания РФМК, D-димера и др. маркеров); — декомпенсированное снижение физиологических антикоагулянтов и компонентов фибринолиза (определение антитромбина-III, протеина С и плазминогена); — показания общих коагуляционных тестов (АПТВ, протромбиновый и тромбиновый тесты, содержание в плазме фибриногена). Первые три критерия имеют принципиальное значение. А. П. Момот остановился на общих и отличительных лабораторных признаках гиперкоагуляционных состояний и ДВС-синдрома, вариантах показаний лабораторных тестов, проиллюстрировав их статистическими данными о частоте нарушений различных параметров гемостаза у больных с ДВС-синдромом. Основные принципы лечения ДВС-синдрома сводятся к следующим: — этиотропная терапия (хирургический гемостаз, антибактериальная терапия, антидоты и пр.); — заместительная терапия убыли физиологических антикоагулянтов, плазминогена, факторов свертывания с помощью свежезамороженной плазмы (СЗП); — антикоагулянтная терапия (гепарины, НМГ); — применение антиферментов по показаниям (Контрикал, Трасилол); — трансфузии концентратов тромбоцитов. Особое внимание докладчик уделил вопросу дозирования СЗП. Быстро внутривенно капельно вводятся 1-2 дозы (230-260 мл в дозе) 2-4 раза в сутки под контролем центрального венозного давления. Общая суточная доза СЗП составляет 800 мл и более или 15-20 мл/кг массы тела. Скорость введения составляет 1 доза за 15-20 мин. На одну дозу СЗП добавляют 500-100 ед гепарина. Анализ практики применения низких (300-750 мл/сут.) и высоких (800-2000 мл/сут.) доз СЗП показал, что при трансфузиях высоких доз СЗП вдвое снижается частота кровотечений, втрое — частота шока и на 30% — частота случаев полиорганной недостаточности. Кроме того, при переливании адекватных доз СЗП летальность больных удавалось снизить до 10%, тогда как при сниженных дозах она не опускалась ниже 24%. В завершающей части второй лекции А. П. Момот остановился на вопросах предупреждения цитратной интоксикации и кипокальциемии, методах лабораторного контроля за эффективностью терапии, критериях разграничения ДВС-синдрома и тромботической тромбоцитопенической пурпуры, новых лекарственных препаратах. Третья лекция была посвящена актуальным вопросам терапии антикоагулянтами непрямого действия. В настоящее время классификация средств, понижающих на свертываемость крови, предусматривает выделение: — дезагрегантов (ацетилсалициловая кислота, клопидогрель); — антикоагулянтов прямого (гепарины) и непрямого действия (варфарин); — тромболитиков (стрептокиназа и др.). Возрождение интереса к применению антикоагулянтов непрямого действия (АНД) в последнее время связано с рядом обстоятельств. Во-первых, стало очевидным, что при многих видах патологии необходима пролонгированная (3-12 мес. и более) или многолетняя антикоагулянтная терапия, и в этих случаях вслед за начальным (7-12дней) периодом применения гепаринов целесообразен переход на длительный прием внутрь АНД. Во-вторых, доступность для отечественных лабораторий современных методов контроля и мониторинга приема АНД, в т.ч. при исследовании капиллярной крови. В-третьих, просмотр и снижение терапевтических концентраций АНД с 3,5-4,5 по МНО до 2,0-3,5 потенциально менее опасно по угрозе осложнений и, вместе с тем, достаточно для эффективного снижения тромбогенной опасности. В-четвертых, относительная дешевизна препаратов в сравнении с гепарином, особенно низкомолекулярным. В-пятых, появление на отечественном рынке одного из наиболее оптимальных АНД — варфарина. Тем не менее, сегодня в мире прибегает к использованию АНД один из 200 больных, а в России — лишь один из 10000. Основные представители класса АНД относятся к группе кумаринов и группе индандионов.

КумариныПериод полужизниИндандионыПериод полужизни

Варфарин (Мареван, Кумадин)
40-72 ч.
Фенилин (Фениндион, Диндеван, Фенилиндандион)
4-9 ч.

Пелентан (Диндерал, Неодикумарин, Дикумарил)
2-5 ч.

Синкумар (Аценокумарин, Аценокумарол)
3-10 ч.

Из таблицы следует, что большинство препаратов имеют короткий период полужизни, что делает процесс неуправляемым. В этом плане очевидно преимущество варфарина как наиболее управляемый и наименее токсичный. Механизм действия варфарина обусловлен нарушением синтеза витамин К-зависимых факторов свертывания (VII, IX, X, II), а также антикоагулянтов, протеинов C и S. Уровни интенсивности достигаемой гипокоагуляции оцениваются по международному нормализованному отношению (МНО) как высокий (МНО 2,5-3,5), средний (2,0-3,0) и низкий (1,6-2,0). Показания к назначению АНД включают лечение ТЭЛА, профилактику системных тромбоэмболий при мерцательных аритмиях, пороках сердца, профилактику венозных тромбоэмболий, профилактику системных тромбоэмболий при механических протезах клапанов сердца и пр. Противопоказаниями к назначению варфарина служат беременность в I триместре (из-за токсичного действия на костную и нервную систему плода), а также ситуации, когда риск кровотечения выше, чем потенциальная клиническая выгода от терапии АНД. Факторами, влияющими на эффект от приема варфарина, являются регулярность приема, сопутствующий прием медикаментов, особенности питания и соматической патологии, правильность лабораторного контроля (по МНО) и генетически обусловленная резистентность к варфарину. Важным терапевтическим фактором является обучение пациентов, включающее введение в принцип ведения дневника (учет МНО, дозы препарата, сопутствующей терапии, изменения самочувствия) и следование определенной концепции поведения. Выделяют ряд факторов, влияющих на дозу и антикоагулянтный эффект варфарина. Так, этот эффект ослабляется повышенным приемом витамина К, стимуляцией активности системы цитохрома Р450 в печени, генетической резистентностью к варфарину, а также снижением катаболизма факторов свертывания II, VII, IX, X, протеинов C и S. Его действие усиливается вследствие недостаточного поступления витамина К с пищей, недостаточной его абсорбции или недостаточной продукции в кишечнике а также в результате снижения синтеза упомянутых факторов свертывания. Основным побочным эффектом применения варфарина является кровотечение, риск которого возрастает при слишком интенсивном воздействии антикоагулянтов, например, при комбинации прямых и непрямых антикоагулянтов, сопутствующие заболевания (ХПН), нарушения функции печени, злокачественные новообразования, несоблюдение инструкции по применению препарата и возраст старше 80 лет. Клиническими проявлениями побочных действия варфарина служат кровь в моче и стуле, чрезмерные менструальные кровотечения, образование синяков, обильные носовые кровотечения, кровоточивость десен, кровоточивость при поверхностных поражениях и из патологических образований. Контроль за адекватностью приема непрямых антикоагулянтов ведется по результатам протромбинового теста, при этом расчет производится по следующей формуле: МНО = (ПВ больного в секундах/Нормальное ПВ в секундах)МИЧ, где ПВ — протромбиновое время; МНО — международное нормализованное отношение; МИЧ — международный индекс чувствительности тромбопластина. Контроль в начале лечения производится ежедневно, после выхода на установившийся уровень МНО еженедельно, а в дальнейшем ежемесячно. В своем докладе А. П. Момот привел алгоритм стартового лечения варфарином (стартовая доза 5 мг для взрослого и 2,5 мг для ребенка) и алгоритм суточного дозирования препарата. Нормальный антикоагуляционный эффект должен достигаться на 4-5-й день приема препарат. Опыт наблюдения за большими группами пациентов показал, что основной массе больных для поддержания нормального значения МНО требуется 2 таблетки препарата в сутки, однако 37,5% пациентов потребовалась доза более двух таблеток. При выполнении адекватного лабораторного контроля за приемом антикоагулянтов встает вопрос о травматичности этого контроля, поскольку частый по началу забор крови из вены является процедурой необходимой, но калечащей. Существующие зарубежные приборы для контроля по капиллярной крови (типа «CoaguChek») стоят 3-4 тысячи долларов и доступны далеко не всем. Работа российских ученых также позволила разработать методику оценки МНО по капиллярной крови с помощью отечественного прибора Минилаб 701 производства АО «Юнимед». Переход с прямых антикоагулянтов на непрямые рекомендуется делать через этап параллельного их приема — или в течение не менее 4 дней, или до достижения МНО 2,0-3,0. Следует также учитывать что после отмены варфарина его последействие сохраняется в течение нескольких дней. И в перерывах конференции, и после ее окончания проходил активный обмен мнениями между нижегородскими специалистами и профессором Момотом. Подводя итог состоявшейся конференции, ее организаторы, в частности, профессор Г. Я. Левин, выразили сожаление лишь об одном, — что теме патологии гемостаза — столь актуальной и многогранной, заслуживающей рассмотрения в рамках многодневного цикла, пришлось уделить всего 4 часа лекционных занятий, пусть даже и столь интенсивных.