Гипотеза о роли инсулина и ИПФР-1 в развитии пубертата и СПКЯ
F.Nobels, D.Dewailly.
Fertility and Sterility, 1992, Vol. 58, № 4, Р. 655-663.

Роль инсулина и ИПФР-1 в развитии нормального пубертата

Пубертатная инсулинорезистентность

При обследовании 224 людей в возрасте от 1 до 20 лет, не страдающих ожирением, Laron et al [7] обнаружили, что уровни инсулина и С-пептида резко возрастают при наступлении пубертата, хотя уровень глюкозы остается неизменным. Максимальная концентрация инсулина натощак, часто превышающая 75 пкмоль/л, достигается к середине пубертата, независимо от календарного возраста. После наступления пубертата уровень инсулина прогрессивно снижается, достигая препубертатных значений. Эти данные подтверждают предположение о том, что пубертат сопровождается физиологической инсулино-резистентностью.
Некоторые исследования, основанные на положительных результатах орального [8-10] или внутривенного [11] теста на толератность к глюкозе, а также на определении гипергликемии, также подтверждают это предположение. Изучение кинетики глюкозы на фоне эугликемического состояния позволило локализовать инсулино-резистентность на уровне периферических тканей и установить ее отсутствие на уровне печени. При этом застрагивается изолированно метаболизм глюкозы, нарушений обмена аминокислот не выявлено [13].
Некоторые данные позоляют предположить, что повышение плазменной концентрации гормона роста (ГР) во время пубертата приводит к нарушению действия инсулина. Введение ГР извне взрослым имитирует состояние пубертатной инсулинорезистентности с изолированным нарушением периферического захвата глюкозы без изменения анаболической функции инсулина [26]. При лечении ГР 16 детей с низким ростом в препубертате Hindmarsch and Brook [27] наблюдали значительное повышение концентрации инсулина натощак. Поскольку клинические и биохимические показатели соответствовали препубертату, влияние половых гормонов было исключено. Amiel et al [28] обнаружили отрицательную корреляцию между чувствительностью к инсулину (определяемой по уровню гиперинсулинемии) и суточным уровнем ГР у 14 детей в пре- и пубертате, не страдающих сахарным диабетом, и у 9 детей того же возраста, страдающих диабетом. Эти данные свидетельствуют о том, что ГР является важным патогенетическим фактором, определяющим развитие инсулинорезистентности в пубертате. Остается неизвестным, является ли этот эффект ГР на периферические ткани прямым или опосредованным через локальный синтез ИПФР-1.

Роль инсулина в регуляции роста организма

Противоположность эффектов двух анаболических гормонов (ГР и инсулина) в период активного роста кажется парадоксальной. Однако Amiel et аl [13] продемонстрировали, что инсулинорезистентность ограничена влиянием на метаболизм глюкозы и не затрагивает обмен аминокислот. Следовательно компенсаторная гиперинсулинемия усиливает синтез белка, стимулируя рост. Более того, известно, что инсулин является важным модулятором действия инсулиноподобного фактора роста 1 (ИПФР-1). ИПФР-1, структурный аналог проинсулина, опосредует рост-стимулирующий эффект ГР [29]. Кроме основного места синтеза ИПФР-1 — печени – многие ткани также продуцируют как этот пептид, так и рецепторы к нему [30]. Это свидетельствует о том, что помимо своей классической эндокринной функции, он также является частью ауто-паракринной системы. ИПФР-1 связывается с некоторыми специфическими белками в кровотоке [31]. В настоящее время идентифицировано 4 различных протеина, связывающих ИПФР-1 (ИПФР-СП). Наибольший интерес вызывает ИПФР-СП-1 – конкурентный блокатор активного центра ИПФР-1, нарушающий его взаимодействие со специфическими рецепторами [33-36]. В некоторых исследованиях накоплены данные о том, что плазменный уровень ИПФР-СП-1 в основном контролируется инсулином. В концентрациях, соответствующих его уровню в воротной вене, инсулин ингибирует продукцию ИПФР-СП-1 культурой клеток человеческой гепатомы [37, 38]. Кроме того, последние исслледования показали, что инсулин может также увеличивать транскапиллярный транспорт ИПФР-СП-1, т.о. снижая его концентрацию в кровотоке [39]. Уровень ИПФР-СП-1 повышается при гипоинсулинемии, например, при сахарном диабете 1 типа [400, 41], голодании [42] и физической нагрузке [43] и уменьшается при гиперинсулинемии (ожирении [44], синдроме Кушинга [45] и инсулиноме [40]). Эугликемическая гиперинсулинемия вызывает быстрое и значительное снижение уровня ИПФР-СП-1 [40]. Тесная связь между уровнями ИПФР-СП-1 и инсулином прослеживается при наблюдении за их циркадианными ритмами: паттерны их секреции противоположны [46]. Уровень ИПФР-СП-1 прогрессивно снижается с детства, достигает минимума в пубертате, и снова возрастает после полового созревания [47]. Этот график противоположен таковому инсулина, ИПФР-1 и С-пептида.
Т.о. гиперинсулинемия пубертатного периода может стимулировать рост за счет прямого анаболического эффекта инсулина и путем подавления синтеза ИПФР-СП-1. Более того, данные, полученные в экспериментах на животных, позволяют заключить, что инсулин необходим для продукции ИПФР-1. У животных с недостатком инсулина снижен плазменный уровень ИПФР-1, он восстанавливается при введении инсулина, но не реагирует на введение ГР [48]. В настоящее время, однако, прямой эффект инсулина на продукцию ИПФР-1 in vitro не доказан.
Роль инсулина и ИПФР—1 в регуляции роста и созревания фолликулов

Большое количество литературы, в основном, данные экспериментов на животных, подтверждают точку зрения о том, что инсулин и ИПФР-1 могут играть важную роль в регулляции функции яичника. 2 обзора по этой проблеме опубликованы Poretsky and Kalm [24] и Adashi et al [25]. Рецепторы к инсулину и ИПФР-1 обнаружены в яичниках животных и человека [24]. Оба вещества оказывают митогенный эффект [49-51], стимулируя пролиферацию клеток гранулезы в яичниках коров и свиней (но не мышей) in vitro. Кроме того, они усиливают стероидогенезз в яичниках, потенцируя эффект гонадотропинов. Они стимулируют синтез эстрадиола [52, 53] и прогестерона [50, 51], индуцированный ФСГ, в клетках гранулезы и ЛГ-индуцированный синтез андростендиона в клетках теки и стромы [54-57]. Эти эффекты как дозо-, так и время-зависимы. При совместном введении эти вещества не усиливают действие друг друга. Механизм стимулирующего действия инсулина и ИПФР-1 на репликацию ДНК и клеточную дифференцировку остается предметом изучения. Возможно, вторичным посредником является цАМФ [57]. Отмечено прямое индуцирующее и активирующее влияние инсулина и ИПФР-1 на ароматазу [53, 59]. Выявлено усиление ФСГ-зависимой выработки ЛГ-рецепторов в клетках гранулезы на фоне действия инсулина и ИПФР-1 [25, 60].
Вышеприведенные данные получены на животных в возрасте препубертата. Для изучения использовались именно незрелые яичники, т.к. в них сравнителльно легко отсепарировать гранулезу от теки для работы in vitro. Исследования на людях очень редки, но их результаты подтверждают данные, полученные на животных [61-63].
Во всех этих наблюдениях ИПФР-1 оказывал свое действие в физиологических концентрациях, в то время как инсулин в количестве, достаточном для взаимодействия с рецепторами, практически не оказывал эффекта. Исключение составил синергический эффект инсулина на ЛГ-индуцированный синтез андрогенов тека-клетками, который проявлялся и при действии физиологической концентрации инсулина [57]. Поскольку в остальных случаях необходимые дозы инсулина значительно превышали уровень гормона, реально достижимый in vivo, была выдвинута идея о том, что в организме только ИПФР-1 принимает участие в регуляции функции яичников.
Эффект, оказываемый инсулином in vitro, вероятно, опосредуется через ИПФР-1-рецепторы. Инсулин обладает некоторым сродством к ИПФР-1-рецепторам и при повышенной концентрации может с ними взаимодействовать [64, 65]. Более того, недавно было описано существование в других тканях (не в яичнике) смешанных рецепторов, представляющих собой различные комбинации a и b -субъединиц как инсулиновых, так и ИПФР-1-рецепторов [66, 67
Поскольку для взаимодействия с этими рецепторами необходима повышенная концентрация инсулина, существует точка зрения о том, что инсулин не может играть активную роль в регуляции функции яиичников in vivo. Интерпретация данных исследований in vitro неоднозначна. Hernandez et al [57] выявили значительную степень деградации инсулина при его взаимодействиии с клеточной культурой, а также его неспецифическую адсорбцию к субстрату. Постоянная высокая концентрация инсулина приводила к уменьшению количества инсулиновых рецепторов. Поскольку таких данных для ИПФР-1 нет, достоверное сравнение дозозависимых эффектов обоих гормонов in vitro невозможно.
Инсулин может оказывать in vivo непрямое действие, подавляя синтез ИПФР-СП-1 в клетках гранулезы животных и человека [68-70]. Тем не менее возможная роль инсулина в местной регуляции этого синтеза еще не оценена. Нет данных о существовании синтеза ИПФР-1 в клетках гранулезы человека, хотя это доказано у крыс и свиней [71-73]. Вероятно, секреция ИПФР-1 зависит от ГР [30, 72]. Изучение культуры клеток гранулезы выявило, что ГР способен активировать стероидогенез [74]. Остается неясным, оказывается ли этот эффект напрямую или посредством локальной продукции ИПФР-1.
В целом, доступные публикации, освещающие гормональные механизмы регуляции функции яичников, подчеркивают важную роль ГР, инсулина и ИПФР-1 (рис.1). Более того, недавно было окрыто сущестование внутрияичниковой ауторегуляции и паракринной регуляции, в механизмах которых основное значение принадлежит различным биологически активным вещестам и факторам роста, таким как ИПФР-1 и связывающие его протеины, эпидермальный фактор роста (ЭФР) [59, 76], фактор роста фибробластов [75], трансформирующийй фактор роста (ТФР) [77]. Митогенный эффект многих этих пептидов, в т.ч. инсулина и ИПФР-1, может играть основную роль в регуляции роста и созревания препубертатных яичников. После наступления пубертата они потенцируют влияние гонадотропинов на яичниковый стероидогенез.

Повышение уровня свободных (биоактивных) форм половых гормонов инсулином

Роль инсулина в регуляции полового созревания кажется еще более сложной, поскольку многие исследования свидетельствуют о том, что он повышает уровень свободных (биологически активных) фракций половых гормонов путем снижения уровня сексстероидсвязывающего глобулина (СССГ). Концентрация СССГ во время пубертата снижается [78-82]. Поскольку андрогены ингибируют, а эстрогены стимулируют продукцию СССГ печенью, изменения концентраций обоих гормонов приводят к изменению удельного веса их биологически активных фракций [83]. Однако некоторые наблюдения ставят эту теорию зависимости уровня СССГ от концентрации половых гормонов под сомнение. Уровень СССГ снижается как у как у юношей, так и у девушек в пубертате, несмотря на более высокий уровень эстрогенов у девушек [78-82]. Cunningham et al [84] отметили достоверное снижение уровня СССГ во втором десятилетии жизни у 4 мальчиков с нелеченной изолированной недостаточностью гонадотропной функции гипофиза и у 2 детей с полной нечувствительностью андрогеновых рецепторов. Holly еt al [78] представили данные, свидетельствующие о том, что за пубертатное падение уровня СССГ отвечает инсулин. Они определили выраженную отрицательную корреляцию между снижением уровня СССГ и повышением уровня инсулина у 69 подростков обоих полов. Более того, снижение инсулинзависимого снитеза ИПФР-СП-1 заметно коррелировало со снижением концентрации СССГ. Т.о., по данным всех проанализированных научных работ, прослеживается сходство в изменении концентраций обоих связывающих протеинов (ИПФР-СП-1 и СССГ). Оба повышаются при гипоинсулинемии [40-43, 85] и снижаются при гиперинсулинемии [40, 41, 44, 45, 86, 87]. Инсулин способен ингибировать продукцию обоих связывающих протеинов в культуре клеток человеческой гепатомы [37, 88]. Однако несмотря на сходства, СССГ гораздо медленнее реагирует на изменение уровня инсулина, чем ИПФР-СП-1. Этот вывод следует из отсутствия циркадианных ритмов СССГ и отсутствия колебания уровня СССГ при быстром изменении уровня инсулина во время проведения орального теста на толерантность к глюкозе.
Т.о., инсулин оказывает дополнительное регулирующее действие на процессы полового созревания и роста посредством двух связывающих белков: СССГ и ИПФР-СП-1. Поскольку инсулин оказывает разнообразные метаболические эффекты, он синхронизирует процессы роста и полового созревания с оптимальным уровнем обмена веществ в организме. Эта аддаптация черзвычайно важна у животных, поскольку с одной стороны позволяет экономить энергию при нехватке питания, а с другой – ускорять созревание и способность к деторождению при достаточном количестве пищи. Эта теория может объяснить многие клинические наблюдения, например: введение ГР детям с его недостаточностью приводит не только к стимуляции роста, но и к половому созреванию [89]. Задержка роста и полового созревания являюются типичными признаками недостаточности питания или некомпенсированного сахарного диабета 1 типа [90, 91]. Гиперинсулинемия в комплексе с перееданием и ожирением гипоталамической природы приводит к развитию нормального или даже повышенного роста у пациентов с краниофарингиомой и верифицированной недостаточностью гормона роста [92].

Инсулин и ИПФР-1 при СПКЯ

Инсулинорезистентность у женщин с СПКЯ

Высокая концентрация инсулина в плазме крови отмечена при некоторых формах СПКЯ [24, 93]. Начиная с первого отчета Kahn et al [94] в 1976 г, зарегистрировано несколько случаев гиперандрогении, ассоциированной с выраженной инсулинорезистентностью и acanthosis nigricans (синдром HAIR-AN). Независимо от причины инсулинорезистентности, у всех пациенток были признаки гиперфункции яичников: гирсутизм, гипертрофия клитора, гиперандрогения, увеличенные поликистозные яичники. Эти симптомы входят в одну из клинических форм СПКЯ. В последнее время, однако, некоторые авторы описывают частую встречаемость инсулинорезистентности при СПКЯ у пациенток как с ожирением, так и без [14-23]. Точная частота этого признака неизвестна из-за различия методик и критериев диагностики инсулинорезистентности. Более того, результаты исследований в популяции невозможно сравнить из-за неоднородности выборки и использования различных критериев диагноза СПКЯ (клинических, эндокринных, морфологических). Conway et al [21], определяя базальный уровень инсулина плазмы у пациенток с СПКЯ без ожирения, выявил гиперинсулинемию у 30%. Falcone at al [22], используя внутривенный тест на определение толерантности к глюкозе с вычислением инсулинорезистентности [95], выявил гиперинсулинемию в 65%. По данным проведенного нами орального теста на определение толератности к глюкозе [23], увеличение площади под кривой плазменного уровня инсулина (более 2 стандартных отклонений) отмечается у 27% пациенток с СПКЯ без ожирения и у 12% — с ожирением.
В некоторых случаях HAIR-AN синдрома установлены молекулярные нарушения, являющиеся причиной инсулинорезистентности [94]. Пока их роль в развитии СПКЯ с гиперинсулинемией не ясна. Например, до сих пор неизвестно, являются ли нарушения действия инсулина врожденными или приобретенными.
Роль инсулинорезистентности в развитии яичниковых нарушений при СПКЯ

Недавно было показано, что именно гиперинсулинемия является причиной гиперстимуляции яичников пpи HAIR-AN синдроме [96]. СПКЯ с тяжелой гиперандрогенией был обнаружен у молодой негритянки с инсулинорезистентностью типа В (наличие антител к инсулиновым рецепторам). Инсулинорезистентность исчезла сама собой, после чего произошло обратное резвитие симптомов гиперандрогении, и женщина через 13 мес родила здоровую девоку. Nestler et al [97] показали, что подавление продукции инсулина диазоксидом приводит к значительному снижению общего уровня тестостерона плазмы у женщин с тяжелой гиперинсулинемией. Результаты клинических исследований, проведенных на женщинах с менее тяжелой инсулинорезистентностью при СПКЯ, менее убедительны. Сначала была отмечена выраженная корреляция между плазменными уровнями инсулина и андрогенов в малых группах пациенток [14-20], однако недавние исследования, выполненные на больших группах женщин с более легкой формой заболевания, показывают менее достоверную связь [21, 98].
Исследования in vitro показали, что инсулин и ИПФР-1 стимулируют продукцию тестостерона и андростендиона как у здоровых, так и у женщин с СПКЯ. Barbieri et al [99], сравнив эффекты инсулина на культуру стромальной ткани яичников, взятой у 3 здоровых женщин и 4 пациенток с СПКЯ, показали, что инсулин способен напрямую стимулировать рост фолликулов в поликистозных яичниках, в то время как в здоровых яичниках он оказывал только опосредованное действие за счет синергизма с ЛГ. По действием инсулина в поликистозных яичниках образовывалось больше андрогенов, чем в здоровых. Эти данные свидетельствуют о том, что поликистозные яичники более чувствительны к стимулирующему эффекту инсулина.
Повышение уровня свободных (биологически активных) фракций половых гормонов и ИПФР-СП-1 в поликистозных яичниках под действием инсулина

Некоторые исследователи отмечают низкий уровень СССГ у пациенток с СПКЯ (с ожирением и без), хотя у женщин с ожирением концентрация этого пептида наименьшая [3, 100, 101]. Уровень ИПФР-СП-1 изменяется аналогично и выраженно коррелирует с уровнем СССГ [21, 102]. Наблюдается значительная отрицательная корреляция между уровнями обоих связывающих белков и уровнем инсулина. Nestler et al [97] показали, что гиперандрогения не является причиной низкого уровня СССГ. Они продемонстрировали у 6 женщин с СПКЯ и гиперинсулинемией, что снижение концентрации андрогенов под действием агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) не влияет на концентрацию СССГ. С другой стороны, снижение уровня инсулина диазоксидом приводило к значительному повышению уровня СССГ.
Т.о., инсулинорезистентность часто присутствует при СПКЯ. Прямое и опосредованное влияние инсулина на процессы в яичниках играют определенную роль в патогенезе СПКЯ. Инсулин играет также важную роль в процессе полового созревания и роста в течение нормального пубертата. Пубертат и СПКЯ имеют сходные признаки, позволяющие предположить общность патогенеза.

Пубертат и СПКЯ – общность патогенеза

Пубертатный СПКЯ

Клинические наблюдения показывают, что СПКЯ часто развивается у подростков [103]. Повышенное оволосение часто возникает перед менархе, наступление которого задерживается, иногда может развиться первичная аменорея. Нерегулярность менструального цикла, являющаяся нормальным явлением сразу после менархе, часто продолжается и в более взрослом возрасте.
Интересны наблюдения Venturoli et al [104], предположивших, что СПКЯ встречается в подростковом периоде гораздо чаще, чем считали до сих пор. Они отметили частую встречаемость СПКЯ у подростков с нерегулярным менструальным циклом. У этих девушек реже отмечается овуляция, повышены уровни ЛГ, тестостерона и андростендиона по сравнению с подростками, у которых менструальный цикл регулярен. При ультразвуковом исследовании у них находят увеличенные поликистозные яичники с гиперплазией стромы. Эти эндокринные и морфологические характеристики имеют тенденцию к улучшению с возрастом [5]. Необходим длительный период наблюдения, чтобы зафиксировать развитие полной картины СПКЯ у некоторых из этих девушек.
В крупномасштабном проспективном исследовании 200 школьниц Apter and Vihko [105] выявили, что девушки с максимальным уровнем андрогенов во время пубертата имеют наименьший показатель фертильности в третьем десятилетии жизни. Эти данные позволяют предположить, что ановуляция, гиперандрогения и СПКЯ, начавшись в пубертате, могут продолжаться и позднее.

СПКЯ как состояние гиперпубертата

Многие эндокринные изменения, характерные для пубертата, встречаются также и при СПКЯ, причем значительно более выражены. Во-первых, морфологические изменения в яичниках пациенток с СПКЯ могут рассматриваться как избыточная степень изменений, возникающих в пубертате. Множественные кисты в яичниках считаются нормальным явлением в раннем пубертате и затем регрессируют параллельно с развитием овуляторной функции. УЗ-характеристики поликистозных яичников: увеличенные яичники, содержащие большое количество мелких кист и повышенную массу плотной стромы, необходимо дифференцировать от мультикистозных яичников, варианта нормы. Последние не бывают увеличенными, и в них отсутствует гиперплазия стромы. Во многих исследованиях прошлых лет эти состояния не различались, что вызывало ошибки. Описано несколько случаев истинного СПКЯ у девушек в раннем пубертате, даже до менархе [107, 108], а также у девушек с преждевременным половым созреванием [109]. Вероятно, СПКЯ и мультикистозные яичники являются двумя крайними проявлениями аналогичных анатомических нарушений.
Во-вторых, характер секреции гонадотропинов при СПКЯ повторяет график, характерный для пубертата, однако с гораздо большими значениями. Повышенный базальный уровень ЛГ, повышенное соотношение ЛГ:ФСГ, повышенный ответ ЛГ на введение экзогенного ГнРГ являются типичными признаками СПКЯ [2, 3, 103]. Изучение пульсирующего характера секреции гонадотропинов выявило повышение амплитуды пика ЛГ. Некоторые авторы также отмечают повышение частоты пульсации ЛГ, однако этот факт подтверждается не всеми [3]. Кроме того, у подростков с СПКЯ зафиксирован нарушенный цикрадианный ритм секреции гонадотропинов с утренним пиком вместо нормального ночного.
В-третьих, адренархе также избыточно выражено при СПКЯ. Активность 17a -гидроксилазы и 17-20-десмолазы, которые являются двумя компонентами единого цитохрома Р450с17, повышается в раннем пубертате [111]. Это приводит к повышенной продукции С19-стероидов надпочечниками, что и вызывает развитие адренархе. Такие же изменения развиваются и в яичниках и являются первым этапом созревания яичникового стероидогенеза. Дегидроэпиандростерон сульфат, основной представитель надпочечниковых андрогенов, часто повышен при СПКЯ [112]. Его уровень не снижается при подавлении яичникового стероидогенеза агонистами ГнРГ, что доказывает его надпочечниковое происхождение [113]. Более того, проба с АКТГ вызывает выраженное повышение уровня С19-стероидов надпочечниковго происхождения у пациенток с СПКЯ [114-118]. Это интерпретируется многими авторами как гетерозиготная или гомозиготная с поздним проявлением форма врожденной гиперплазии коры надпочечников [116, 118-120]. Однако некоторые исследвоатели не подтверждают этот вывод [115, 117, 120, 121]. Поскольку повышается концентрация всех стероидов метаболического пути после прогестерона, эти результаты могут также объясняться повышением активности надпочечникового Р450с17a , как предполагается Rosenfield et al [122]. Это еще один пример избыточной стимуляции физиологического процесса полового созревания. Некоторые авторы рассматривают инсулин и/или ИПФР-1 как стимулятор ЛГ-зависимой активности Р450с17a в яичниках и АКТГ-зависимой – в надпочечниках, как это было продемонстрировано для ИПФР-1 на культуре клеток коровы [123].
Наконец, как указывалось выше, снижение плазменных уровней СССГ и ИПФР-СП-1, наблюдающееся во время пубертата, происходит значительно более выраженно у женщин с СПКЯ, и связано это с гиперинсулинемией.
В целом клинические и эпидемиологические данные показывают, что СПКЯ обычно начинается в раннем подростковом периоде. Эндокринные и морфологические характеристики СПКЯ являются избыточной копией процессов, происходящих в пубертате. Т.о., СПКЯ может рассматриваться как состояние гиперпубертата. В частности, инсулинорезистентность у большинства пациенток с СПКЯ и ее обязательное присутствие в пубертате подтверждают патогенетическое сходство этих состояний.

Пубертат и СПКЯ: гипотеза участия инсулина и ИПФР-1 в патогенезе

Исходя из вышеприведенного обзора, мы сделали вывод о том, что избыточная стимуляция яичников, вызываемая прогрессивным повышением концентрации инсулина и ИПФР-1 во время пубертата, индуцирует развитие СПКЯ у девушек с наследственной предрасположенностью. Перед тем, как детально описать эту гипотезу, хотелось бы ответить на несколько вопросов.
Т.к. исследования in vitro показали, что инсулин и ИПФР-1 стимулируют синтез не только андрогенов в теке и интерстициальных клетках [54-57], но и эстрогенов [52, 53] и прогестерона [50-52] в гранулезе, возникает вопрос, почему клиническим проявлением повышения уровня инсулина и ИПФР-1 является именно гиперандрогения. Poretsky [93] говорит, что повышение концентрации яичниковых андрогенов вызывает атрезию фолликулов, приводящую постепенно к исчезновению клеток, синтезирующих эстрогены и прогестерон, и их замещению андроген-продуцирующей тканью. Другое возможное объяснение заключается в присутствии внутрияичникового ингибитора ароматазы. Наиболее вероятными веществами, обладающими подобным свойством, являются ЭФР и агонист ЭФР — ТФРa , поскольку доказано их ингибирующее влияние на стероидогенез у крыс и людей [56, 76, 77]. Недавние исследования показали, что ТФРa синтезируется в яичниках [77]. Однако в настоящий момент не существует определенных данных, доказывающих его роль в патогенезе СПКЯ, а также его взаимодействие с инсулином и/или ИПФР-1.
Второй парадокс, требующий объяснения, заключается в том, что инсулин может оказывать активное влияние на стероидогенез в яичниках, в то время как его действие в периферических тканях не проявляется благодаря инсулинорезистентности. Предлагаются различные объяснения этому явлению [93]. Поскольку инсулин выполняет множество различных функций, можно представить себе селективное нарушение его действия. На уровне яичников транспорт глюкозы может быть нарушен, в то время как влияние на рост фолликулов и синтез половых гормонов остается неизменным. Кроме того, существует органоспецифическая инсулинорезистентность. Это подтверждается низкими уровнями ИПФР-СП-1 и СССГ при СПКЯ [21, 100-102], что является следствием влияния инсулина на печень. Снижение уровня ИПФР-СП-1 позволяет инсулину оказывать опосредованный через ИПФР-1 эффект. Кроме того, инсулин способен напрямую воздействовать вместе с ИПФР-1 [64, 65] через смешанные рецепторы [66, 67], состоящие из комбинации a и b -субъединиц рецепторов к инсулину и ИПФР-1. Поскольку их сродство к инсулину относительно низкое, только повышенные (превышающие физиологические) концентрации гормона позволяют ему оказывать свое действие через эти рецепторы.
Другим предметом для обсуждения является феномен повышения амплитуды пульсации ЛГ. Mechanic and Futterweit [124] предположили, что возникающая в пубертате изыточная активность половых центров гипоталамуса, вовлеченных в механизм обратной связи, приводит к неадекватно высокой секреции гонадотропинов, ответственной за гиперстимуляцию яичников, ведущую к развитию СПКЯ. Однако у некоторых пациенток с типичными клиническими и ультразвуковыми признаками СПКЯ уровень ЛГ остается нормальным даже при тщательном анализе его пульсовой секреции [3]. Stanhope et al [107] описали УЗ-признаки СПКЯ у девушек с задержкой полового созревания из-за опухоли гипоталамуса. При их лечении пульсирующим введением низких доз ГнРГ отмечалась высокая амплитуда пиков ЛГ, характерная для пациенток с СПКЯ [110]. Т.о., за редким исключением случаев гиперпродукции ГнРГ гипоталамусом, в основном причиной повышенной продукции ЛГ является нарушение обратной связи [125].
Итак, основываясь на вышеизложеннх фактах, можно сформулировать следующую гипотезу (рис. 2). Формирование пульсирующей секреции ГР в раннем пубертате вызывает синтез ИПФР-1 в печени и многих других тканях. Этот медиатор действия ГР, возможно, стимулирует рост клеток в соматических тканях и половых железах. Более того, ГР вызывает инсулинорезистентность, которая избирательно нарушает периферический метаболизм глюкозы, но не аминокислот. Развивающаяся в результате гиперинсулинемия приводит к повышению синтеза белков, оказывает митогенный эффект на яичники, потенцирует влияние ИПФР-1 путем снижения продукции ИПФР-СП-1 в печени, а возможно и в яичниках. Если происходит нарушение пульсирующей секреции гонадотропинов, инсулин и ИПФР-1 синергично усиливают их влияние на синтез яичниковых стероидов. Этот эффект может быть опосредован через инсулин-, ИПФР-1- или смешанные рецепторы. Развивающаяся в результате гиперстимуляция яичников приводит к гиперплазии тека-клеток с избыточной продукцией андрогенов у девушек с предрасположенностью. Биологическая активность половых гормонов повышается за счет подавления инсулином синтеза СССГ в печени. Повышенный уровень яичниковых андрогенов вызывает атрезию фолликулов, нарушает продукцию эстрадиола. С другой стороны, уровень эстрона в плазме повышается за счет ароматизации андростендиона в жировой ткани [125]. Нарушение синтеза гормонов в яичниках повышает секрецию ЛГ гипофизом, что усиливает стимуляцию тека-клеток. Комбинация гиперплазии теки и фолликулов, остановившихся в своем развитии, представляют собой типичные гистологические характеристики СПКЯ. В свете описанной гипотезы мы предполагаем, что транзиторная гиперинсулинемия и повышение уровня ИПФР-1 в пубертате вызывают развитие СПКЯ-подобного состояния у определенного числа девушек-подростков. После окончания пубертата уровни инсулина и ИПФР-1 прогрессивно снижаются у большинства, приводя к нормализации клинической и морфологической картины. Только иногда СПКЯ персистирует или из-за сохранения гиперинсулинемии или из-за действия других патогенных факторов. В конце концов гиперинсулинемия перестает быть ведущим фактором в патогенезе СПКЯ, сыграв свою основную роль – индуцирующую. Это может объяснить, почему у взрослых женщин с СПКЯ бывает трудно продемонстрировать патогенетическое значение инсулина.
Поскольку не у всех подростков развивается СПКЯ, следует изучать генетические и средовые факторы риска, необходимые для развития болезни. Описана семейная форма СПКЯ [126, 127]. Хотя точные генетические механизмы остаются неясными, некоторые заключения можно сделать. Синдром может передаваться как по отцовской, так и по материнской линии. Степень экспрессии варьирует у разных членов одной семьи – от полной клинической картины до легкого гирсутизма. Сахарный диабет, ожирение, гипертензия, гиперлипидемия, ИБС часто ассоциируются с семейной формой СПКЯ. Возможно, инсулинорезистентность является фактором, объединяющим эти заболевания, как предположил Reaven [128], описав синдром Х. Если это так, пациентки с гиперинсулинемией и СПКЯ должны рассматриваться как группа риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [129]. При СПКЯ очень важно соблюдение диеты, т.к. этому заболеванию часто сопутствует ожирение [103], и, даже при его отсутствии, булимия [130]. Эти расстройства пищевого поведения могут усиливать инсулинорезистентность.
Перевод Малярской М.М.