Д.П. Крусос, Д.Д. Торпи, Ф.В. Голд Клиническое значение взаимосвязи гипоталамо-гипофизарно -надпочечниковой и репродуктивной систем у женщин*

Translated with permission of the ACP—ASIM, from: Chrousos G.P., Torpy D.J., Gold P.W. Interactions between the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and the female reproductive system: clinical implications. Ann Intern Med 1998;129:229—40.

Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система (ГГНС) может существенно угнетать функцию женской репродуктивной системы на самых разных уровнях. Кортикотропин-рилизинг-гормон (КТРГ, или кортиколиберин) и вырабатываемые под его влиянием проопиомеланокортиновые пептиды подавляют секрецию гонадотро пин-рилизинг-гормона в гипоталамусе, глюкокортикоиды тормозят секрецию лютеинизирующего гормона в гипофизе и секрецию эстрогенов и прогестерона в яичниках, а также снижают чувствитель ность различных тканей к эстрадиолу. В связи с этим ГГНС играет ключевую роль в развитии так называемой стрессовой «гипотала мической» аменореи, отсутствие менструаций наблюдается также при меланхолической депрессии, нарушениях питания, хроническом алкоголизме, постоянных чрезмерных физических нагрузках и гипогонадизме, связанном с наличием синдрома Кушинга. В свою очередь эстрогены оказывают прямое стимулирующее влияние на промотор гена, ответственного за синтез КТРГ, и норадренергичес кие структуры в центральной нервной системе; именно этим можно объяснить то, что в репродуктивном периоде у женщин часто наблюдаются умеренный гиперкортицизм, аффективные расстройства, тревожность, нарушения аппетита, перепады настроения, предрасположенность к аутоиммунным и воспалительным заболеваниям, явно связанные с периодическими колебаниями уровня эстрадиола в организме. Кроме того, в тканях репродуктивной системы присутствуют некоторые компоненты ГГНС и их рецепторы, обеспечивающие местную ауторегуляцию. К ним относятся КТРГ яичников и эндометрия, которые могут участвовать в циклических процессах, происходящих в яичнике (овуляция и лютеолиз) и в эндометрии (имплантация бластоцисты и менструация), а также КТРГ плаценты, который, возможно, важен для нормального протекания беременности и запуска механизма родов. Гиперкортицизм, наблюдаемый во второй половине беременности, можно объяснить высоким содержанием в крови плацентарного КТРГ; после родов отмечаются преходящее угнетение функции надпочечников и значительное снижение уровня эстрогенов, этим отчасти объясняется развитие депрессии и аутоиммунных расстройств в раннем послеродовом периоде.

Джордж П. Крусос (Developmental Endocrinology Branch, National Institute of Child Health and Human Development, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA):
Уже в античные времена врачи знали об отрицательном влиянии стрессовых ситуаций на репродуктивную систему женщин [1, 2]. В V веке до н.э. Гиппократ из Коса объяснял случаи импотенции и бесплодия, наблюдавшиеся у скифов — кочевых племен, обитавших на юге современной Украины, — тяжелыми условиями жизни. Он так писал о скифских мужчинах: «Холод и постоянная усталость подавляют их сексуальность и желание вступать в интимный контакт с представительницами противопо ложного пола»; женщин он описывал следующим образом: «… и менструации у них не такие, какими должны быть, а редкие и со скудными выделения ми». Через 500 лет Соранос из Эфеса опубликовал один из первых трактатов по гинекологии и перинатологии, в котором изложил критерии дифференциальной диагностики аменореи:
«Не все, у кого нет менструаций, больны; их и не должно быть в очень юном или пожилом возрасте, у беременных или у женщин, интенсивно занимающихся атлетикой. Однако в других случаях отсутствие менструаций может быть обусловлено заболеванием матки или какой-то другой причиной, например недостаточным питанием, резким истощением и изнурением, ожирением, кахексией, лихорадкой или длительной болезнью».
Действуя наряду с механизмами возбуждения центральных и периферических отделов нервной системы, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система (ГГНС) участвует в обеспечении адаптивной реакции организма на стресс** (рис. 1). Во время стресса весь этот комплекс активируется, в результате чего возникает клиническая картина синдрома, который Ганс Селье назвал стрессовым [3]. Действительно, при стрессе в центральной нервной системе (ЦНС), органах и тканях млекопитающих происходит целый ряд изменений, помогающих выжить как данному субъекту, так и виду в целом. Наблюдается мобилизация тех поведенческих реакций и функций, которые позволяют организму быстрее адаптироваться к неблагоприятным условиям; «лишние» в этот период поведенческие реакции и функции, обеспечивающие размножение, питание и рост организма, подавляются.
Основные регуляторы активности ГГНС на молекулярном уровне — кортикотропин-рилизинг-гормон (КТРГ, или кортиколиберин — пептид, состоящий из 41 аминокислоты) и аргинин-вазопрессин (АВП, или антидиуретический гормон — пептид, состоящий из 9 аминокислот), которые вырабатываются мелкими нейросекреторными клетками паравентри кулярного ядра гипоталамуса и попадают затем в портальную систему гипофиза [3]. Там они оказывают синергическое стимулирующее влияние на секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ), усиливая тем самым секрецию кортизола в коре надпочечников. Норадренергические нейроны ствола головного мозга (locus ceruleus, или голубоватое место), регулирующие механизмы возбуждения в ЦНС и симпатико-адреномедуллярную систему в целом, имеют реципрокные связи (обеспечивающие взаимную иннервацию и стимуляцию) с мелкими нейросекреторными клетками гипоталамуса, вырабатываю щими КТРГ, и нейронами паравентрикулярного ядра, секретирующими АВП.
Снижение активности женской репродуктивной системы (средний ряд) при стрессе обычно обусловлено активацией ГГНС (левый ряд): 1) кортикотро пин-рилизинг-гормон (КТРГ) и вырабатываемый под его влиянием b-эндорфин подавляют секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона (ГТРГ) в гипоталамусе; 2) кортизол подавляет секрецию ГТРГ в гипоталамусе, лютеинизирующего гормона (ЛГ) в гипофизе и эстрадиола (Е2) в яичниках; 3) кортизол снижает чувствительность различных тканей к эстрадиолу. Активация НАС/ГМ (правый ряд) стимулирует репродуктивную систему, хотя влияние ГГНС часто оказывается более сильным. Однако стимулирующее действие НАС/ГМ и активация нейронов гипоталамуса, секретирующих ГТРГ, могут повысить устойчивость репродуктивной системы к угнетающе му действию ГГНС. В свою очередь репродуктивная система посредством эстрадиола оказывает положительное обратное влияние на оба звена стрессовой системы, стимулируя секрецию КТРГ и подавляя обратный захват и расщепление катехоламинов.
АВП — аргинин-вазопрессин; АКТГ — адренокортикотропный гормон; a-МСГ — меланоцитсти мулирующий гормон; НА (a) — норадренергическая стимуляция, осуществляемая посредством a-норадренергических рецепторов; ПОМК — проопиомела нокортин; ФСГ — фолликулостимулирующий гормон. Стрелками обозначено стимулирующее (сплошная линия) или подавляющее (пунктирная линия) влияние.
* Материалы клинической конференции, состоявшейся 20 ноября 1996 г. в Национальном институте здоровья США.
** Стресс — состояние напряжения реактивности организма, возникающее у человека при действии чрезвычайных и патологических раздражителей и проявляющееся адаптационным синдромом (Энциклопедический словарь медицинских терминов, т.3).
Адрес для корреспонденции: Dr. G.P. Chrousos, National Institutes of Health, Building 10, 10 Center Drive MSC 1862, Bethesda, MD 20892-1862, USA; http://www.acponline.org.

Рис. 1. Механизмы взаимодействия репродуктивной системы с гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системой (ГГНС) и норадренергической системой голубоватого места (НАС/ГМ) при стрессе.
Активность женской репродуктивной системы регулируется гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системой (см. рис. 1). Нейроны преоптического и заднего перивентрикулярного ядер гипоталамуса секретируют гонадотропин-рилизинг-гормон (ГТРГ, или гонадолиберин) в портальную систему гипофиза, где ГТРГ стимулирует продукцию фолликулостимули рующего и лютеинизирующего гормонов (ФСГ и ЛГ); эти гормоны в свою очередь активируют выработку эстрадиола и прогестерона в яичниках [4]. Помимо тканеспецифических воздействий (на различные отделы ЦНС, матку, наружные половые органы и кожу), эстрадиол и прогестерон, а также ингибин— еще один гормон, вырабатываемый яичниками,— подавляют секрецию ФСГ и ЛГ по принципу отрицательной обратной связи.
Одним из наиболее ярких примеров влияния стресса на женскую репродуктивную систему можно считать так называемую стрессовую, или функциональную «гипоталамическую» аменорею [5, 6]. Распространенность стойкой вторичной аменореи среди здоровых молодых женщин составляет примерно 2%. При хроническом стрессе этот показатель увеличивается, среди приговоренных к смертной казни он достигает 100%. Таким образом, тяжелые стрессовые ситуации могут полностью подавлять репродуктив ную функцию женщины.
У здоровой женщины в репродуктивном периоде каждый месяц происходят колебания уровня эстрадиола и прогестерона в крови, которые могут сказываться на поведении, настроении, иммунитете и других функциях организма. Результаты эпидемиоло гических исследований подтверждают существенное влияние состояния половых желез на процессы, не связанные с ними напрямую [7, 8]. Так, частота попыток самоубийства и приступов бронхиальной астмы коррелирует с фазами менструального цикла, увеличиваясь почти в 4 раза при минимальной концентрации эстрадиола в крови, т.е. в конце фазы желтого тела (или секреторной фазы) и во время фазы менструации [9, 10]. Другие исследования показали, что в период максимальной секреции эстрадиола непосредственно перед овуляцией настроение существенно улучшается; возможно, это один из механизмов, способствующих зачатию.

Взаимодействие гипоталамо -гипофизарно-надпочечниковой и репродуктивной систем у женщин

Дэвид Дж. Торпи (Developmental Endocrinology Branch, National Institute of Child Health and Human Development, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA):
Активация ГГНС во время стресса способствует подавлению функций репродуктивной системы; с точки зрения целесообразности это вполне оправданно (см. рис. 1, табл. 1). Нейроны гипоталамуса, секретирующие КТРГ, иннервируют расположенный здесь же, в гипоталамусе, центр регуляции половой системы, прямо подавляя его активность или действуя опосредованно, через проопиомеланокортино вые нейроны [11]. Кроме того, половую функцию угнетают глюкокортикоиды, вырабатываемые в коре надпочечников и действующие на уровне гипоталамуса, гипофиза, половых желез, других органов и тканей. С другой стороны, эстрадиол также оказывает отрицательное, хотя и непрямое, влияние на активность нейронов, секретирующих ГТРГ, в которых не было найдено эстрогеновых рецепторов [12].

Таблица 1. Взаимодействие системы, обеспечивающей реакцию организма на стресс, и репродуктивной системы у женщин

Система, обеспечивающая реакцию организма на стресс Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система Кортикотропин-рилизинг-гормон подавляет секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона b-Эндорфин подавляет секрецию гонадотропин-рилизинг -гормона Кортизол подавляет секрецию гонадотропин-рилизинг -гормона Кортизол подавляет секрецию лютеинизирующего гормона Кортизол подавляет биосинтез эстрадиола и прогестерона Кортизол подавляет активность эстрадиола Норадренергическая система голубоватого места Норадреналин стимулирует секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона Репродуктивная система Эстрадиол стимулирует синтез кортикотропин-рилизинг-гормона Эстрадиол стимулирует секрецию кортизолсвязывающего глобулина Эстрадиол усиливает действие норадреналина

Взаимодействие между ГГНС и репродуктивной системой на уровне гипоталамуса было изучено на макаках Rhesus [13]. Вызываемая введением инсулина гипогликемия повышала в крови уровень кортизола и снижала уровень ЛГ; по времени эти сдвиги совпадали со снижением прямо измеряемой электрической активности нейрона, секретирующего ГТРГ. Внутрижелудочковое введение антагониста КТРГ в значительной степени нивелировало влияние экспериментальной гипогликемии на измеряемую электрическую активность, что свидетельству ет о непосредственном влиянии КТРГ на нейроны гипоталамуса, секретирующие ГТРГ.
Глюкокортикоиды угнетают половую функцию на уровне гипоталамуса, гипофиза и матки [14—16]. N. Sakakura et al. [15] обследовали женщин, которые по различным показаниям получали преднизолон (от 10 до 40 мг/сут в течение 1,5—5 мес), и во всех случаях выявили нарушение менструального цикла. Авторы установили, что лечение преднизолоном примерно на 60% снижало максимальную ответную реакцию ЛГ на внутривенное введение ГТРГ. Это позволяет предположить, что глюкокортикоиды подавляют активность клеток гипофиза, вырабатывающих КТРГ.
Кроме того, глюкокортикоиды нивелируют стимулирующее влияние эстрадиола на увеличение матки [16]. Так, в одном плацебо-контролируемом исследовании дексаметазон и эстрадиол вводились крысам в течение 5 дней. При введении только эстрадиола масса матки, как и ожидалось, увеличивалась; однако при одновременном ежедневном введении дексаметазона данный эффект был существенно слабее. Отчасти это можно объяснить снижением концентрации внутриклеточных эстрогеновых рецепторов, отмечавшимся в ходе эксперимента. Однако более вероятно, что основную роль здесь играет подавление фактора транскрипции c-fos/c-jun, опосредованное глюкокортикоидными рецепторами и основанное на взаимодействии двух белков [17]; этот транскрипционный фактор участвует в регуляции активности многих факторов роста, эстрогены оказывают на него как прямое, так и непрямое стимулирующее влияние [18].
Эстрогены, которые вырабатываются преимущественно в яичниках, стимулируют ГГНС (см. рис. 1). Первые предположения об этом были основаны на различной реакции ГГНС животных разного пола, а также мужчин и женщин при воздействии определенных раздражителей [19]. По сравнению с контролем у беременных и у женщин, получающих высокие дозы эстрогенов, уровень кортизола в крови повышен как утром, так и вечером [20]. Кроме того, реактивность ГГНС у женщин гораздо выше, чем у мужчин. W.T. Gallucci et al. определяли у 24 мужчин и 19 женщин характер изменения концентрации АКТГ и кортизола при введении овечьего КТРГ [21]; у женщин максимальные значения концентрации АКТГ оказались намного выше, а увеличение уровня кортизола сохранялось дольше, чем у мужчин.
Скорее всего, этот феномен объясняется наличием в женском организме эстрогенов, поскольку их введение мужчинам также может сопровождаться развитием гиперреактивности ГГНС [22]. В ходе недавно выполненного исследования здоровым молодым мужчинам наклеивали пластырь, содержащий эстрадиол или плацебо, и подвергали их воздействию психологического стресса (15-минутное публичное выступление без предварительной подготовки). По сравнению с контрольной группой в группе получавших эстрадиол отмечено более выраженное повышение уровня кортизола и АКТГ, а также норадреналина; последнее может быть обусловлено либо стимуляцией нейронов, секретирующих КТРГ (которые иннервируют и стимулируют центральные норадренергические нейроны), либо прямым влиянием на синтез или метаболизм норадреналина [23, 24]. Стимулирующее влияние эстрогенов на ГГНС может осуществляться путем взаимодействия активированного эстрогенового рецептора и специфических, чувствительных к эстрогенам фрагментов ДНК в промоторе гена, отвечающего за продукцию КТРГ у человека [25, 26].
Кроме того, эстрогены могут влиять на репродуктивную систему по принципу отрицательной обратной связи через субпопуляцию нейронов, продуцирующих КТРГ и проопиомеланокортин, которые подавляют секрецию ГТРГ и, следовательно, ФСГ и ЛГ. Данные исследований, проведенных на низших приматах, свидетельствуют о том, что снижение уровня эстрадиола непосредственно перед овуляцией приводит к уменьшению секреции КТРГ гипоталамусом, в результате чего снова активизируются нейроны, секретирующие ГТРГ. Возможно, тот же механизм участвует в существенном повышении уровня ЛГ во время овуляции [27]. Параллельно наблюдается отсроченная реакция центральной норадренергической системы на эстрогены, что еще в большей степени стимулирует нейроны, продуцирующие ГТРГ [24].
Эстрадиол также снижает активность глюкокортикоидных рецепторов, расположенных в переднем отделе гипофиза, гипоталамусе и гиппокампе; при этом включаются механизмы стимуляции ГГНС с участием описанной выше отрицательной обратной связи; прогестерон оказывает прямо противополож ное действие [28]. Неизвестно, связаны ли между собой изменения активности нейронов, секретирую щих КТРГ, и глюкокортикоидных рецепторов, но они оказывают на ГГНС однонаправленное воздействие. Следует также помнить о наличии регулятор ных обратных связей и о том, что через определен ное время наступает адаптация к условиям нового равновесия (см. рис. 1) [29, 30].
Недавно открытый пептидный гормон лептин, вырабатываемый адипоцитами, взаимодействует с надпочечниковой и репродуктивной системами как прямо, так и косвенно; его содержание у женщин выше, чем у мужчин (рис. 2) [31, 32]. Считают, что лептин способствует ощущению сытости и активирует симпатическую нервную систему, выступая в роли афферентного звена центрального механизма, регулирующего жировой запас организма [33]. Лептин снижает активность ГГНС, подавляя секрецию КТРГ в гипоталамусе и кортизола в коре надпочечников [34, 35], одновременно он стимулирует половую функцию, активируя ГТРГ-продуцирующие нейроны [36]. Возможно, повышение уровня лептина определяет начало полового созревания, которое, как известно, связано по времени с накоплением и перераспределением жировой массы [36—38]. Снижение уровня лептина может быть связано с приспособительной активацией ГГНС и угнетением половой функции при недоедании и нервно-психической анорексии [39—41]. Некоторые эффекты лептина на уровне ЦНС реализуются за счет подавления нейропептида Y, который обладает выраженными орексоген ными свойствами и в норме стимулирует КТРГ-продуцирующий нейрон, а также угнетает норадренер гическую систему голубоватого места [42—44].
АКТГ — адренокортикотропный гормон; ГТРГ— гонадотропин-рилизинг-гормон; Е2 — эстрадиол; КТРГ — кортикотропин-рилизинг-гормон; ЛГ — лютеинизирующий гормон; ФСГ — фолликулости мулирующий гормон. Стрелками обозначено стимулирующее (сплошная линия) или подавляющее (пунктирная линия) влияние.

Центральное и периферическое действие кортикотропин -рилизинг-гормона

Джордж П. Крусос (Developmental Endocrinology Branch, National Institute of Child Health and Human Development, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA):
Репродуктивная система женщины претерпевает изменения на протяжении всей жизни, что не может не сказаться на функции системы, обеспечивающей реакцию организма на стресс. Первые значительные изменения происходят в пубертатный период, т.е. во время постепенного становления функции половых желез. Сначала отмечается созревание яичниковых фолликулов и повышение уровня эстрадиола в крови, через 2—3 года формируется овуляторный менструальный цикл (рис. 3). В это время система, обеспечивающая реакцию организма на стресс, испытывает периодическое и все нарастающее влияние эстрадиола. В период полового созревания организм особенно уязвим для различных воздействий и заболеваний, связанных с нарушением секреции КТРГ [3, 45], таких как меланхолическая и атипичная депрессия, расстройства аппетита, сезонные аффективные расстройства, синдром хронической усталости, фибромиал гия и ряд аутоиммунных заболеваний, хронический алкоголизм, наркомания, постоянные чрезмерные занятия спортом (табл. 2).
После установления регулярного менструального цикла ежемесячные колебания уровня эстрадиола оказывают влияние на секрецию КТРГ в ЦНС и катехоламинов, этот эффект отмечается до наступления менопаузы (рис. 4). В конце фазы желтого тела и во время менструации секреция КТРГ снижается, возможно, именно поэтому в данный период нередко появляется чувство дискомфорта (предменстру альный синдром, или синдром предменструального напряжения), повышаются частота самоубийств, а также предрасположенность к аутоиммунным и аллергическим заболеваниям [7, 8, 46, 47] (см. табл. 2). Наконец, в период возрастного угасания половой функции и сразу после наступления менопаузы наблюдается ступенчатое снижение уровня эстрадиола, которое неизбежно должно сопровождаться уменьшением активности КТРГ и норадренергиче ской системы голубоватого места; это проявляется «приливами» и так называемой климактерической депрессией (см. табл. 2).

Рис. 2. Взаимодействие лептина с системой, обеспечивающей реакцию организма на стресс, и репродуктивной системой у женщин.
Лептин — гормон, вырабатываемый жировой тканью, — подавляет активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС) и стимулирует репродуктивную систему. Влияние лептина на ГГНС проявляется как на уровне гипоталаму са, так и на уровне надпочечников. Женскую репродуктивную систему лептин стимулирует опосредованно, подавляя активность ГГНС и проопиомеланокортиновых нейронов заднего перивентрикулярного ядра, а также активируя норадренерги ческую систему голубоватого места (НАС/ГМ). Лептин подавляет также секрецию нейропептида Y (НПY); этот механизм участвует в угнетении ГГНС и активации НАС/ГМ. Нейроны, секретирующие проопиомеланокортин (ПОМК), подавляют экспрессию НПY через a-меланоцитстимулирующий гормон (a-МСГ) и меланокортиновые рецепторы 4-го типа.

Рис. 3. Изменения секреции различных гормонов и периоды повышенной предрасположенности к психоэмоциональным расстройствам и аутоиммунным заболеваниям на разных этапах жизни женщины.
Повышение активности репродуктивной системы во время полового созревания и ее снижение в начале менопаузы сопровожда ются изменениями активности системы, обеспечивающей реакцию организма на стресс и представленной на графике секрецией кортикотропин-рилизинг-гормона (КТРГ) гипоталамусом. Ежемесячные колебания секреции эстрадиола в яичниках и КТРГ в гипоталамусе также совпадают (см. рис. 4). Черными прямоугольниками отмечены периоды повышенной предрасположенности женщин к психоэмоциональным расстройствам и аутоиммунным заболеваниям.
Таблица 2. Возможные патогенные влияния кортикотропин-рилизинг-гормона (КТРГ), секретируемого в центральной нервной системе и в периферических органах и тканях

Рис. 4. Изменения секреции различных гормонов и периоды повышенной предрасположенности к психоэмоциональным расстройствам и аутоиммунным заболеваниям в разные фазы менструального цикла.
Снижение активности репродуктивной системы в начале фолликулярной (или пролиферативной) фазы и в конце фазы желтого тела (или секреторной фазы) сопровождается изменением активности системы, обеспечивающей реакцию организма на стресс и представленной на графике секрецией кортикотропин-рилизинг-гормона в гипоталамусе. Черными прямоугольниками отмечены периоды повышенной предрасположенности женщин к психоэмоциональным расстройствам и аутоиммунным заболеваниям.
Во многих периферических органах и тканях репродуктивной системы (яички, яичники, эндометрий и плацента) был обнаружен «репродуктивный» КТРГ. Он считается разновидностью «тканевого» КТРГ и аналогичен «иммунному» КТРГ, который обнаружен в органах иммунной системы и очагах воспаления [48]. Ниже рассматриваются функции «иммунного» КТРГ, поскольку это поможет понять функции его «репродуктивного» аналога.
С помощью иммуногистохимических анализов и экстракционной хроматографии в очагах воспаления выявляется большое количество «иммунного» КТРГ, который структурно идентичен КТРГ, секретируе мому в гипоталамусе [48]. КТРГ содержится в цитоплазме эндотелиальных клеток, макрофагов и тканевых фибробластов. Применение иммунодепрессан тов и антагонистов КТРГ в ходе экспериментальных исследований существенно снижало такие показатели активности воспаления, как объем воспалитель ного экссудата и содержание в нем лейкоцитов [48—51]. «Иммунный» КТРГ в больших количествах присутствует в очагах искусственно вызванного воспаления у крыс и мышей, а также в различных очагах воспаления у человека (например, при ревматоид ном артрите, остеоартрите, тиреоидите Хашимото) [52, 53]. Точные механизмы провоспалительного действия КТРГ пока не установлены, одним из таких механизмов считается дегрануляция тучных клеток [54]. Кроме того, КТРГ способствует вазодилатации, увеличению проницаемости сосудистой стенки и экстравазации плазмы [48].
В очагах воспаления КТРГ выделяются не только клетками иммунной системы, но и окончаниями симпатических постганглионарных и первичных афферентных нервных волокон, отходящих от нейронов, тела которых расположены в ганглиях симпатической цепочки и задних корешков и содержат большое количество КТРГ [48]. Глюкокортикоиды и соматостатин подавляют секрецию «иммунного» КТРГ. У крыс воспалительные реакции более выражены у самок, нежели у самцов, причем в очагах воспаления у самок выявляется большее количество КТРГ. По-видимому, эти различия связаны с наличием в организме самок эстрогенов. Несмотря на интенсивную продукцию «иммунного» КТРГ в очаге воспаления, концентрация данного гормона в крови при этом очень низка, что, возможно, обусловлено действием механизмов, обеспечивающих высокий клиренс КТРГ.
КТРГ и его рецепторы присутствуют также в яичниках крысы и человека (табл. 3). КТРГ в основном содержится в оболочке и строме яичников, а также в цитоплазме самой яйцеклетки [55, 56]. При этом рецепторы КТРГ в яичниках относятся к рецепторам 1-го типа (т.е. аналогичны рецепторам КТРГ в переднем отделе гипофиза) и выявляются в строме, оболочке и яйценосном бугорке, тогда как в фолликулярной жидкости содержатся как рецепторы КТРГ, так и сам КТРГ. Это указывает на то, что КТРГ может участвовать в обеспечении связи между яйцеклеткой и яйценосным бугорком, а также влиять на биосинтез стероидных гормонов в яичниках. Инкубация гранулезных лютеиновых клеток с КТРГ вызывает дозозависимое подавление секреции эстрадиола и прогестерона, интерлейкин-1 выступает в роли медиатора этого процесса [57, 58]. Таким образом, секретируемый в яичниках КТРГ может подавлять активность женской репродуктивной системы (с чем, по-видимому, связано раннее наступление менопаузы при тяжелых психологических и социальных стрессах) [59]; однако мы полагаем, что его основная физиологическая функция — участие в процессах овуляции и лютеолиза, которые представля ют собой примеры физиологического асептического воспаления.
Таблица 3. Возможные физиологические функции кортикотропин-рилизинг-гормона (КТРГ), секретируемого органами и тканями репродуктивной системы

Эндометрий человека также содержит КТРГ (см. табл. 3). И в пролиферативную, и в секреторную фазы менструального цикла в железах эндометрия выявляется большое количество КТРГ [60]. В фазе желтого тела КТРГ, вероятно, секретируется в полость матки, где участвует в процессах физиологического асептического воспаления: имплантации бластоцисты или менструации. Эксперименты на крысах показали, что в отличие от окружающих участков эндометрия, те участки эндометрия, где произошла имплантация, содержат очаги экстравазации плазмы и большое количество информационной РНК КТРГ и собственно КТРГ [61]. Мы выявили экспрессию гена КТРГ в строме отторгающегося слоя эндометрия человека, другие исследования показали, что КТРГ сам по себе вызывает децидуализацию клеток стромы эндометрия, действуя синергично с прогестероном [60, 62]. Интересно, что в постоянной культуре эпителиальных клеток матки человека эстрадиол скорее подавляет, нежели стимулирует процесс транскрипции (биосинтеза информационной РНК КТРГ), чем отчасти можно объяснить эффект контрацептивных средств, содержащих высокую дозу эстрогенов и применяемых для посткоитальной («аварийной») контрацепции [63].
У человека вторая половина беременности характеризуется развитием гиперкортицизма (рис. 5). Уровень свободного кортизола в крови и его суточная экскреция с мочой практически одинаковы при поздней беременности и у больных со слабо выраженным синдромом Кушинга [64]. Применение дексаметазона не нормализует эти показатели ни в том, ни в другом случае. У беременных этот феномен связывают с влиянием плацентарного КТРГ (см. табл. 3). На 28—30-й неделях беременности концентрация КТРГ в крови приближается к таковой в портальной системе гипофиза, хотя уровень КТРГ-связывающе го белка при этом не выше, чем у небеременных женщин и здоровых мужчин [65, 66]. На 34—35-й неделях беременности уровень КТРГ-связывающего белка снижается до 1/3 от исходного, во время родовой деятельности концентрация общего и свободного КТРГ в крови значительно возрастает, а уже через несколько часов после родов снижается до неопределяемого уровня.

Рис. 5. Изменения секреции различных гормонов и периоды повышенной предрасположенности к психоэмоциональным расстройствам и аутоиммунным заболеваниям во время беременности и в послеродовом периоде.
Повышение уровня кортикотропин-рилизинг-гормона (КТРГ) в последнем триместре беременности и снижение концентрации КТРГ-связывающего белка могут играть важную роль в запуске механизма родов и регуляции родовой деятельности. Снижение секреции эстрадиола и гипоталамического КТРГ после родов сопровождаются изменениями активности системы, обеспечиваю щей реакцию организма на стресс; на графике эти изменения представлены секрецией КТРГ. Черным прямоугольником отмечен период повышенной предрасположенности женщин к психоэмоциональным расстройствам и аутоиммунным заболеваниям.
В начале 80-х годов было показано, что плацентарный КТРГ вырабатывается наружным слоем трофобласта, хорионом, амнионом и децидуальной тканью; за синтез плацентарного и гипоталамического КТРГ отвечает один и тот же ген [65, 67]. Инкубация плацентарной ткани человека с КТРГ приводит к дозозависимой секреции b-эндорфина и a-меланоцитстимулирующего гормона [68]. Кроме того, КТРГ повышает выработку простагландинов Е2 и F2a, которые играют важную роль в механизме родов. Рецепторы КТРГ были обнаружены в миометрии, где КТРГ оказывает констрикторный эффект, действуя синергично с окситоцином [69—71]. КТРГ стимулирует также синтез NO эндотелием сосудов плаценты, что приводит к дилатации этих сосудов и улучшению фетоплацентарного кровообращения [72].

Рис. 6. Взаимосвязь между функционированием гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС) и уровнем секреции ее гормонов.

В верхней части рисунка представлены схемы функционирования ГГНС в отсутствие беременности (слева), во время беременности (в центре) и в послеродовой период (справа). В нижней части рисунка приводятся соответствующие упрощенные кривые секреции гормонов ГГНС в утренние часы и во второй половине дня. Во время беременности выработка плацентарного кортикотропин -рилизинг-гормона (КТРГ) приводит к развитию гиперкортицизма и последующему подавлению активности нейронов гипоталамуса, секретирующих КТРГ. Сразу после родов влияние плацентарного КТРГ и эстрадиола на эти нейроны исчезает, наступает период декомпенсированного гипокортицизма, который способствует развитию аффективных расстройств (послеродовые дистимии, депрессии и психозы) или аутоиммунных заболеваний (послеродовой тиреоидит). У небеременных периодические изменения активности ГГНС обусловлены колебаниями уровня гипоталамического КТРГ и аргинин-вазопрессина (АВП). Во время беременности плацентарный КТРГ берет на себя функции гипоталамического, что приводит к гиперкортицизму. При этом суточные и иные колебания активности ГГНС обеспечиваются влиянием АВП. В начале послеродового периода секреция гипоталамического (портального) КТРГ еще понижена, затем она постепенно нормализуется, в это время суточные и иные колебания активности ГГНС также поддерживаются за счет портального АВП. С этим, возможно, связана стабильная секреция кортизола, практически не реагирующая на введение дексаметазона, хотя в раннем послеродовом периоде это вызывало ее угнетение. АКТГ — адренокорти котропный гормон; Е2 — эстрадиол; Р4 — прогестерон. Стрелками обозначено стимулирующее (сплошная линия) или подавляющее (пунктирная линия) влияние. Приводится по [73].
Чтобы выяснить временные характеристики секреции плацентарного КТРГ в последнем триместре беременности и взаимосвязь между ним и гормонами ГГНС, мы обследовали женщин на 34-й неделе нормально протекавшей беременности (рис. 6). Были обнаружены колебания концентрации КТРГ, АКТГ и кортизола, но лишь у последних двух гормонов эти колебания носили суточный характер [73]. Временн^ой перекрестный корреляционный анализ показал, что изменения уровня КТРГ совпадали по времени и направленности с изменениями содержания АКТГ и кортизола. Это означает, что либо КТРГ активизирует секрецию АКТГ и кортизола, либо кортизол стимулирует секрецию КТРГ в плаценте, либо имеют место оба эти явления. Кроме того, установлено, что глюкокортикоиды стимулируют секрецию КТРГ в культуре клеток плаценты человека [74]. Таким образом, в последнем триместре беременности плацента продуцирует КТРГ, и кортизол стимулирует этот процесс. Затем циркулирующий в крови плацентарный КТРГ повышает секрецию АКТГ, действуя синергично с АВП, который вырабатывается мелкими нейросекреторными клетками паравентрикулярного ядра гипоталамуса, после чего попадает в портальную систему гипофиза и, по-видимому, обеспечивает суточные и иные колебания уровня АКТГ и кортизола [75]. Стойкое повышение уровня АКТГ и a-меланоцит стимулирующего гормона в крови может быть причиной умеренной гипертрофии коры надпочечни ков при нормальной беременности.
Таким образом, вырабатываемый во время беременности плацентарный КТРГ участвует в развитии гиперкортицизма у матери, обеспечении адекватно го кровоснабжения плода (возможно, за счет активации NO-синтазы в стенке сосудов фетоплацентарной системы) и затем, непосредственно перед родами, в усилении сократимости матки. Уровень КТРГ в крови существенно повышен при эклампсии и преэклампсии, при наличии внутриматочной инфекции и у здоровых беременных во время неосложненных родов. Исследования, в которых участвовали сотни беременных, показали, что в конце беременности по уровню КТРГ в крови можно прогнозировать время начала родовой деятельности [76]. Так, уровень КТРГ при преждевременных родах практически так же высок, как и при срочных родах, а при перенашивании он гораздо ниже. На основании этих данных было предложено считать КТРГ своеобразным биологическим часовым механизмом, определяющим время начала родовой деятельности.
В экспериментах in vitro и in vivo установлено, что при воздействии гипоксии, цитокинов воспаления, некоторых простагландинов и глюкокортикоидов секреция КТРГ усиливается. Это означает, что длительная гипоксия, характерная для преэклампсии и эклампсии, повышение уровня циркулирующих в крови цитокинов при инфекциях или воспалительных процессах, повышение концентрации глюкокортикоидов при физическом или психоэмоциональном стрессе могут привести к преждевременным родам, стимулируя секрецию КТРГ (рис. 7). В настоящее время разработаны высокоактивные антагонисты рецепторов КТРГ, первые результаты применения этих новых лекарственных препаратов для предотвращения преждевременной родовой деятельности оказались многообещающими [51].

Рис. 7. Кортикотропин-рилизинг-гормон (КТРГ) как медиатор преждевре менной родовой деятельности.
Характерная для преэклампсии и эклампсии гипоксия, повышение уровня цитокинов при внутриматочных инфекционных или других воспалительных процессах, увеличение концентра ции кортизола при физическом и психоэмоциональном стрессе способствуют усилению секреции КТРГ в плаценте и плодных оболочках и могут стать причиной преждевременных родов.
Влияние плацентарного КТРГ ощущается и после родов [76, 77] (см. рис. 5 и 6). В послеродовом периоде достаточно часто развиваются психические и аутоиммунные заболевания. Послеродовая дистимия, представляющая собой легкую форму преходящей депрессии, наблюдается в 60—70% случаев, выраженная послеродовая депрессия — приблизительно в 10%, тяжелый послеродовой психоз — в 0,1%. Кроме того, в первые месяцы после родов часто возникают такие аутоиммунные заболевания, как послеродовой тиреоидит и ревматоидный артрит, либо отмечается обострение уже имевшихся аутоиммунных заболеваний.
При некоторых депрессивных расстройствах, таких как меланхолическая депрессия и нервно-психическая анорексия, секреция КТРГ в гипоталамусе обычно повышена, тогда как при других заболеваниях, например атипичной (или сезонной) депрессии, синдроме хронической усталости, фибромиал гии или состояниях, развивающихся до излечения синдрома Кушинга и в течение первого года после этого, продукция гипоталамического КТРГ понижена [3, 77—79]. Снижение секреции гипоталамического КТРГ в послеродовом периоде может способство вать развитию атипичной депрессии и аутоиммун ных заболеваний. Для проверки этой гипотезы мы провели исследование, в которое включили 17 здоровых беременных без депрессии в анамнезе (в том числе и семейном) [77]. Начиная с 20-й недели беременности и до конца первого года после родов, женщины регулярно подвергались психометрическому тестированию; через 3, 6 и 12 нед после родов им проводили пробы с овечьим КТРГ. У 9 женщин отклонений от нормы не было выявлено, в 7 случаях отмечено развитие послеродовой дистимии, в 1 случае наблюдалась выраженная послеродовая депрессия. Через 3 нед после родов изменение уровня АКТГ в ответ на проведение проб с овечьим КТРГ было слабо выраженным, через 6 нед ответная реакция улучшалась, но все еще была ниже нормы, через 12 нед она почти полностью нормализовалась. В течение всего исследования концентрация кортизола сохранялась на уровне верхней границы нормы, в основном это было связано с тем, что через 3 нед после родов концентрация кортизолсвязывающего глобулина была почти в 2 раза выше нормы. Этот показатель возвращался к исходным значениям лишь через 3 мес или еще позже. Угнетение ответной реакции АКТГ на введение овечьего КТРГ при наличии дистимии или депрессии было более выраженным, чем в отсутствие аффективных расстройств. Таким образом, хотя преходящее подавление секреции гипоталамического КТРГ в послеродовом периоде характерно для всех женщин, при наличии дистимии или депрессии оно бывает более глубоким и длительным.
В течение определенного времени плацента является основным местом продукции КТРГ и эстрогенов. После ее отторжения нейроны гипоталамуса, секретирующие КТРГ, не могут сразу компенсировать эту потерю по двум причинам: во-первых, во время беременности активность этих нейронов более 3 мес подавлялась высокими дозами кортизола, во-вторых, уровень эстрогенов в послеродовой период резко снижается (см. рис. 5 и 6). Несмотря на угнетение ответной реакции АКТГ, уровень общего кортизола в крови плазмы не снижается. Это может быть связано с увеличением концентрации кортизолсвязывающего глобулина и с гипертрофией надпочечников, которая обусловле на их гиперфункцией в течение последних месяцев беременности и проявляется повышенной чувствительностью к АКТГ. Назначение в этот период высоких доз эстрогенов оказывает выраженное антидепрессивное влияние; вероятно, эстрогены способствуют восстановлению секреции КТРГ и норадреналина, которые необходимы для нормального функционирования системы, обеспечивающей реакцию организма на стресс [80].
Полученные данные можно экстраполировать еще на два вида депрессивных синдромов, явно связанных с изменением уровня эстрогенов в крови. Развитие предменструального синдрома обусловле но небольшими колебаниями активности ГГНС в разные фазы менструального цикла [46]. Пик психоэмоциональных расстройств совпадает по времени со снижением уровня эстрадиола в конце фазы желтого тела, когда содержание прогестерона еще повышено. Считается, что климактерическая депрессия тоже связана с нарушением функции ГГНС [81]. При такой разновидности депрессии концентрация кортизола в утренних пробах крови снижена на 40—50%, что указывает на развитие «синдрома отмены эстрогенов» и возможное преходящее снижение активности системы, обеспечивающей реакцию организма на стресс. Эстрогенотерапия позволяет нормализовать психоэмоциональный статус при этих синдромах, обусловленных снижением уровня эстрогенов и, следовательно, КТРГ.

Заключение

Филипп В. Голд (Clinical Neuroendocrinology Branch, National Institute of Mental Health, Bethesda, MD, USA):
Создается впечатление, что КТРГ и эстрогены играют ключевую роль в том, что физиологические и патофизиологические проявления ответной реакции на стресс существенно различаются у мужчин и женщин. Однако КТРГ не только участвует в координации развития поведенческого, нейроэндок ринного, метаболического и иммунного компонентов такой реакции, он оказывает прямое влияние на функцию женской репродуктивной системы. На уровне гипоталамуса КТРГ регулирует секрецию КТРГ, в периферических органах и тканях он принимает участие в обеспечении таких проявлений физиологического асептического воспаления, как овуляция и имплантация бластоцисты. КТРГ, вырабатываемый плацентой, стимулирует гипофизарно -надпочечниковую систему, что приводит к секреции большого количества кортизола в конце беременности. После родов влияние плацентарного КТРГ резко прекращается, в связи с чем наблюдаются временный вторичный дефицит гипоталамического КТРГ и связанные с этим различные психоэмоцио нальные и аутоиммунные расстройства. Предполагается, что КТРГ может быть своеобразным плацентарным «таймером» запуска родовой деятельно сти; нарушения продукции плацентарного КТРГ в ряде случаев приводят к преждевременным родам или перенашиванию беременности. Помимо выраженного феминизирующего влияния, эстрогены активируют экспрессию гена, ответственного за синтез КТРГ, и функцию норадренергической системы. Снижение уровня эстрогенов в определенные фазы менструального цикла, в послеродовом периоде и в постменопаузе может приводить к возникновению психоэмоциональных расстройств и нарушению функции иммунитета, нередко наблюдаемых в эти моменты жизни женщины.
Специалисты Всемирной организации здравоохра нения полагают, что развитие многих заболеваний у женщин чаще всего обусловлено наличием большой (униполярной) депрессии. По самым скромным оценкам, ею страдают 9—12% взрослых женщин, тогда как у мужчин она наблюдается почти в два раза реже. Классическая форма большой депрессии — меланхолическая — характеризуется чрезмерной возбудимостью ЦНС, тревожностью, неуверенностью в себе и в своем будущем, бессонницей, снижением аппетита и полового влечения, а также другими симптомами, типичными также для повышенной активности системы, обеспечивающей реакцию организма на стресс [3, 82]. Нами и другими авторами показано, что при меланхолической депрессии повышена секреция КТРГ в ЦНС, чем обусловлены не только гиперкортицизм и повышенная активность симпатической нервной системы, но и ряд клинических и биохимических проявлений, в том числе гипогонадизм, угнетение секреции соматотропного гормона и гормонов щитовидной железы, умеренное снижение иммунитета [3, 48, 83]. Эти изменения повышают риск развития остеопороза и переломов [84], а также уменьшают ожидаемую продолжительность жизни, в основном за счет развития сердечно-сосудистых заболеваний [85]. При наличии меланхоличе ской депрессии риск смерти от ИБС повышается почти в два раза; уровень смертности от острых тяжелых соматических заболеваний среди таких больных составляет примерно 50% (в общей популяции данный показатель равен 10%) [86, 87]. Это может быть связано с неблагоприятным влиянием гиперкортицизма на отложение висцерального жира и обмен жиров в целом, на чувствительность к инсулину, свертывающую систему крови и артериальное давление (подобные изменения наблюдаются, например, при метаболическом синдроме Х и атероскле розе) [88]. Предполагается, что длительное лечение антидепрессантами, подавляющими секрецию КТРГ, может отчасти способствовать коррекции поведенческих, биохимических и соматических нарушений [89, 90].
Кроме меланхолической формы большой депрессии, которая распознается сравнительно легко, часто встречается и ее атипичная форма, также более распространенная среди женщин [3, 82]. Клиническая картина данного расстройства прямо противополож ная, для него характерны апатия, повышенная утомляемость, булимия, сонливость. Дисфория при атипичной депрессии чаще проявляется безразличием к окружающему, а не повышенной тревожностью и мучительными переживаниями. В ряде работ было показано, что подобная симптоматика связана с пониженной секрецией КТРГ [3]. Этим, возможно, обусловлено значительно более частое развитие аллергических и аутоиммунных заболеваний при атипичной депрессии и двух схожих с ней преходящих состояний — послеродовой дистимии или депрессии, а также дистимии, наблюдаемой сразу после излечения синдрома Кушинга [48, 77, 79]

Краткий словарь терминов

Заднее перивентрикулярное ядро — расположено в гипоталамусе и содержит нейроны, секретирующие пептиды, важные для репродуктивной системы и системы, обеспечивающей реакцию организма на стресс: гонадотропин-рилизинг-гормон, нейропептид Y и производные проопиомеланокортина — b-эндорфин и a-меланоцитстимулирующий гормон.

Мелкие нейросекреторные клетки — расположе ны в гипоталамусе и выделяют кортикотропин-рилизинг-гормон и аргинин-вазопрессин в портальную систему гипофиза; эти нейроны следует отличать от крупных нейросекреторных клеток, выделяющих аргинин-вазопрессин непосредственно в кровь.

Норадренергическая система голубоватого места — норадренергические ядра, расположенные в стволе мозга и регулирующие процессы возбуждения в центральной нервной системе и активность симпатиче ской нервной системы.

Орексоген — любое вещество, возбуждающее аппетит, например нейропептид Y.

Паравентрикулярное ядро — расположено в гипоталамусе и содержит нейроны, секретирующие кортикотропин-рилизинг-гормон и аргинин-вазопрес син, которые в свою очередь регулируют секрецию адренокортикотропного гормона в гипофизе.

Проопиомеланокортин — предшественник адренокортикотропного гормона, b-эндорфина и a-меланоцитстимулирующего гормона, выявляемый преимущественно в заднем перивентрикулярном ядре гипоталамуса и передней доле гипофиза.

Стресс — состояние, угрожающее нарушением гомеостаза.

Фактор транскрипции c-fos/c-jun — гетеродимер, который стимулирует промоторы многих генов, участвующих в процессах роста и деления клетки.

Литература
1. Adams F., tr. The Genuine Works of Hippocrates. Baltimore: Williams & Wilkins 1939;19—41.
2. Temkin O., tr. Soranus’ Gynecology. Book III. I. On the Retention of the Menstrual Flux and on Difficult and Painful Menstruation. Baltimore: Johns Hopkins Univ Pr 1959;132—43.
3. Chrousos G.P., Gold P.W. The concepts of stress and stress system disorders. Overview of physical and behavioral homeostasis. JAMA 1992;267:1244—52.
4. Ferin M. The menstrual cycle: an integrative view. In: Adashi E.Y., Rock J.A., Rosenwaks Z., eds. Reproductive Endocrinology, Surgery, and Technology, v. 1. Philadelphia: Lippincott-Raven 1996;103—21.
5. Drew F.L. The epidemiology of secondary amenorrhea. J Chronic Dis 1961;14:396—407.
6. Berga S. Functional hypothalamic chronic anovulation. In: Adashi E.Y., Rock J.A., Rosenwaks Z. eds. Reproductive Endocrinology, Surgery, and Technology. v. 1. Philadelphia: Lippincott-Raven 1996;1061—75.
7. Fourestie V., de Lignieres B., Roudot-Thoraval F., Fulli-Lemaire I., Cremniter D., Nahoul K., et al. Suicide attempts in hypo-oestrogenic phases of the menstrual cycle. Lancet 1986;2:1357—60.
8. Skobeloff E.M., Spivey W.H., Silverman R., Eskin B.A., Harchelroad F., Alessi T.V. The effect of the menstrual cycle on asthma presentations in the emergency department. Arch Intern Med 1996;156:1837—40.
9. Taylor J.W. The timing of menstruation-related symptoms assessed by a daily symptom rating scale. Acta Psychiatr Scand 1974;60:87—105.
10. Collins A., Eneroth P., Landgren B.M. Psychoneuroendocrine stress responses and mood as related to the menstrual cycle. Psychosom Med 1985;47:512—27.
11. Rivest S., Rivier C. The role of corticotropin-releasing factor and interleukin-1 in the regulation of neurons controlling reproductive functions. Endocr Rev 1995;16:177—99.
12. Shivers B.D., Harlan R.E., Morrell J.I., Pfaff D.W. Absence of estradiol concentration in cell nuclei of LHRH-immunoreactive neurones. Nature 1983;304:345—7.
13. Chen M.D., O’Byrne K.T., Chiappini S.E., Hotchkiss J., Knobil E. Hypoglycemic «stress» and gonadotropin-releasing hormone pulse generator activity in the rhesus monkey: role of the ovary. Neuroendocrinology 1992;56:666—73.
14. Plant T.M. Gonadal regulation of hypothalamic gonadotropin-releasing hormone release in primates. Endocr Rev 1986;7:75—88.
15. Sakakura N., Takebe K., Nakagawa S. Inhibition of luteinizing hormone secretion induced by synthetic LRH by long-term treatment with glucocorticoids in human subjects. J Clin Endocrinol Metab 1975;40:774—9.
16. Rabin D.S., Johnson E.O., Brandon D.D., Liapi C., Chrousos G.P. Glucocorticoids inhibit estradiol-mediated uterine growth: possible role of the uterine estradiol receptor. Biol Reprod 1990;42:74—80.
17. Bamberger C.M., Schulte H.M., Chrousos G.P. Molecular determinants of glucocorticoid receptor function and tissue sensitivity to glucocorticoids. Endocr Rev 1996;17:221—44.
18. Umayahara Y., Kawamori R., Watada H., Imano E., Iwama N., Morishima T., et al. Estrogen regulation of the insulin-like growth factor I gene transcription involves an AP-1 enhancer. J Biol Chem 1994;269:16433—42.
19. Vamvakopoulos N.C., Chrousos G.P. Hormonal regulation of human corticotropin-releasing hormone gene expression: implications for the stress response and immune/inflammatory reaction. Endocr Rev 1994;15:409—20.
20. Lindholm J., Schultz-Moller N. Plasma and urinary cortisol in pregnancy and during estrogen-gestagen treatment. Scand J Clin Lab Invest 1973;31:119—22.
21. Gallucci W.T., Baum A., Laue L., Rabin D.S., Chrousos G.P., Gold P.W., et al. Sex differences in sensitivity of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Health Psychol 1993;12:420—5.
22. Kirschbaum C., Schommer N., Federenko I., Gaab J., Neumann O., Oellers M., et al. Short-term estradiol treatment enhances pituitary-adrenal axis and sympathetic responses to psychological stress in healthy young men. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:39—43.
23. Zukowska-Grojec Z., Shen G.H., Capraro P.A., Vaz C.A. Cardiovascular, neuropeptide Y, and adrenergic responses in stress are sexually differentiated. Physiol Behav 1991;49:771—7.
24. Spies H.G., Pay K.Y., Yang S.P. Coital and estrogen signals: a contrast in the preovulatory neuroendocrine networks of rabbits and rhesus monkeys. Biol Reprod 1997;56:310—9.
25. Vamvakopoulos N.C., Chrousos G.P. Structural organization of the 5′ flanking region of the human corticotropin releasing hormone gene. DNA Seg 1993;4:197—206.
26. Vamvakopoulos N.C., Chrousos G.P. Evidence of direct estrogenic regulation of human corticotropin-releasing hormone gene expression. Potential implications for the sexual dimorphism of the stress response and immune/inflammatory reaction. J Clin Invest 1993;92:1896—902.
27. Kerdelhuй B., Jones G.S., Gordon K., Seltman H., Lenoir V., Melik Parsadaniantz S., et al. Activation of the hypothalamo-anterior pituitary corticotropin-releasing hormone, adrenocorticotropin hormone and b-endorphin systems during the estradiol 17 b-induced plasma LH surge in the ovariectomized monkey. J Neurosci Res 1995;42:228—35.
28. Peiffer A., Lapointe B., Barden N. Hormonal regulation of type II glucocorticoid receptor messenger ribonucleic acid in rat brain. Endocrinology 1991;129:2166—74.
29. Paulmyer-Lacroix O., Hйry M., Pugeat M., Grino M. The modulatory role of estrogens on corticotropin-releasing factor gene expression in the hypothalamic paraventricular nucleus of ovariectomized rats: role of the adrenal gland. J Neuroendocrinol 1996;8:515—9.
30. Maeda K., Nagatani S., Estacio M., Tsukamura H. Novel estrogen feedback sites associated with stress-induced suppression of luteinizing hormone secretion in female rats. Cell Mol Neurobiol 1996;16:311—24.
31. Saad M.F., Damani S., Gingerich R.L., Riad-Gabriel M.G., KhanA., Boyadjian R., et al. Sexual dimorphism in plasma leptin concentration. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:579—84.
32. Licinio J., Mantzoros C., Negrгo A.B., Cizza G., Wong M.L., Bongiorno P.B., et al. Human leptin levels are pulsatile and inversely related to pituitary-adrenal function. Nat Med 1997;3:575—9.
33. Caro J.F., Sinha M.K., Kolaczynski J.W., Zhang P.L., Considine R.V. Leptin: the tale of an obesity gene. Diabetes 1996;45:1455—62.
34. Heiman M.L., Ahima R.S., Craft L.S., Schoner B., Stephens T.W., Flier J.S. Leptin inhibition of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in response to stress. Endocrinology 1997;138:3859—63.
35. Bornstein S.R., Uhlmann K., Haidan A., Ehrhart-Bornstein M., Scherbaum W.A. Evidence for a novel peripheral action of leptin as a metabolic signal to the adrenal gland: leptin inhibits cortisol release directly. Diabetes 1997;46:1235—8.
36. Ahima R.S., Dushay J., Flier S.N., Prabakaran D., Flier J.S. Leptin accelerates the onset of puberty in normal female mice. J Clin Invest 1997;99:391—5.
37. Garcia-Mayor R.V., Andrade M.A., Rios M., Lage M., Dieguez C., Casanueva F.F. Serum leptin levels in normal children: relationship to age, gender, body mass index, pituitary-gonadal hormones, and pubertal stage. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:2849—55.
38. Matkovic V., Ilich J.Z., Badenhop N.E., Skugor M., Clairmont A., Klisovic D., et al. Gain in body fat is inversely related to the nocturnal rise in serum leptin levels in young females. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:1368—72.
39. Ahima R.S., Prabakaran D., Mantzoros C., Qu D., Lowell B., Maratos-Flier E., et al. Role of leptin in the neuroendocrine response to fasting. Nature 1996;382:250—2.
40. Boden G., Chen X., Mozzoli M., Ryan I. Effect of fasting on serum leptin in normal human subjects. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:3419—23.
41. Grinspoon S., Gulick T., Askari H., Landt M., Lee K., Anderson E., et al. Serum leptin levels in women with anorexia nervosa. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:3861—3.
42. Stephens T.W., Basinski M., Bristow P.K., Bue-Valleskey J.M., Burgett S.G., Craft L., et al. The role of neuropeptide Y in the antiobesity action of the obese gene product. Nature 1995;377:530—2.
43. Liu J.P., Clarke I.J., Funder J.W., Engler D. Studies on the secretion of corticotropin-releasing factor and arginine vasopressin into the hypophysial-portal circulation of the conscious sheep. II. The central noradrenergic and neuropeptide Y pathways cause immediate and prolonged hypothalamic-pituitary-adrenal activation. Potential involvement in the pseudo-Cushing’s syndrome of endogenous depression and anorexia nervosa. J Clin Invest 1994;93:1439—50.
44. Egawa M., Yoshimatsu H., Bray G.A. Neuropeptide Y suppresses sympathetic activity to interscapular brown adipose tissue in rats. Am J Physiol 1991;260(2 pt 2):R328—34.
45. Ravussin E., Pratley R.E., Maffei M., Wang H., Friedman J.M., Bennett P.H., et al. Relatively low plasma leptin concentrations precede weight gain in Pima Indians. Nat Med 1997;3:238—40.
46. Hayward C., Killen J.D., Wilson D.M., Hammer L.D., Litt I.F., Kraemer H.C., et al. Psychiatric risk associated with early puberty in adolescent girls. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1997;36:255—62.
47. Rabin D.S., Schmidt P.J., Campbell G., Gold P.W., Jensvold M., Rubinow D.R., et al. Hypothalamic-pituitary-adrenal function in patients with the premenstrual syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1990;71:1158—62.
48. Chrousos G.P. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis and immune-mediated inflammation. N Engl J Med 1995;332:1351—62.
49. Karalis K., Sano H., Redwine J., Listwak S., Wilder R.L., Chrousos G.P. Autocrine or paracrine inflammatory actions of corticotropin-releasing hormone in vivo. Science 1991;254:421—3.
50. Mastorakos G., Bouzas E.A., Silver P.B., Sartani G., Friedman T.C., Chan C.C., et al. Immune corticotropin-releasing hormone is present in the eyes of and promotes experimental autoimmune uveoretinitis in rodents. Endocrinology 1995;136:4650—8.
51. Webster E.L., Lewis D.B., Torpy D.J., Zachman K.E., Rice K.C., Chrousos G.P. In vivo and in vitro characterization of antalarmin, a nonpeptide corticotropin-releasing hormone (CRH) receptor antagonist: suppression of pituitary ACTH release and peripheral inflammation. Endocrinology 1996;137:5747—50.
52. Crofford L.J., Sano H., Karalis K., Friedman T.C., Epps H.R., Remmers E.F., et al. Corticotropin-releasing hormone in synovial fluids and tissues of patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis. J Immunol 1993;151:1587—96.
53. Scopa C.D., Mastorakos G., Friedman T.C., Melachrinou M.C., Merino M.J., Chrousos G.P. Presence of immunoreactive corticotropin releasing hormone in thyroid lesions. Am J Pathol 1994;145:1159—67.
54. Theoharides T.C., Singh L.K., Boucher W., Pang X., Letourneau R., Webster E., et al. Corticotropin-releasing hormone induces skin mast cell degranulation and increased vascular permeability, a possible explanation for its proinflammatory effects. Endocrinology 1998;139:403—13.
55. Mastorakos G., Webster E.L., Friedman T.C., Chrousos G.P. Immunoreactive corticotropin-releasing hormone and its binding sites in the rat ovary. J Clin Invest 1993;92:961—8.
56. Mastorakos G., Scopa C.D., Vryonidou A., Friedman T.C., Kattis D., Phenekos C., et al. Presence of immunoreactive corticotropin-releasing hormone in normal and polycystic human ovaries. J Clin Endocrinol Metab 1994;79:934—9.
57. Calogero A.E., Burrello N., Negri-Cesi P., Papale L., Palumbo M.A., Cianci A., et al. Effects of corticotropin-releasing hormone on ovarian estrogen production in vitro. Endocrinology 1996;137:4161—6.
58. Ghizzoni L., Mastorakos G., Vottero A., Barreca A., Furlini M., Cesarone A., et al. Corticotropin-releasing hormone (CRH) inhibits steroid biosynthesis by cultured human granulosa-lutein cells in a CRH and interleukin-1 receptor—mediated fashion. Endocrinology 1997;138:4806—11.
59. Bromberger J.T., Matthews K.A., Kuller L.H., Wing R.R., Meilahn E.N., Plantinga P. Prospective study of the determinants of age at menopause. Am J Epidemiol 1997;145:124—33.
60. Mastorakos G., Scopa C.D., Kao L.C., Vryonidou A., Friedman T.C., Kattis D., et al. Presence of immunoreactive corticotropin-releasing hormone in human endometrium. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:1046—50.
61. Makrigiannakis A., Margioris A.N., Le Goascogne C., Zoumakis E., Nikas G., Stournaras C., et al. Corticotropin-releasing hormone (CRH) is expressed at the implantation sites of early pregnant rat uterus. Life Sci 1995;57:1869—75.
62. Ferrari A., Petraglia F., Gurpide E. Corticotropin releasing factor decidualizes human endometrial stromal cells in vitro. Interaction with progestin. J Steroid Biochem Mol Biol 1995;54:251—5.
63. Makrigiannakis A., Zoumakis E., Margioris A.N., Stournaras C., Chrousos G.P., Gravanis A. Regulation of the promoter of the human corticotropin-releasing hormone gene in transfected human endometrial cells. Neuroendocrinology 1996;64:85—92
64. Nolten W.E., Lindheimer M.D., Rueckert P.A., Oparil S., Ehrlich N.E. Diurnal patterns and regulation of cortisol secretion in pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 1980;51:466—72.
65. Challis J.R., Matthews S.G., Van Meir C., Ramirez M.M. Current topic the placental corticotrophin-releasing hormone-adrenocorticotrophin axis. Placenta 1995;16:481—502.
66. Linton E.A., Perkins A.V., Woods R.J., Eben F., Wolfe C.D., Behan D.P., et al. Corticotropin releasing hormone-binding protein (CRH-BP): plasma levels during the third trimester of normal human pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 1993;76:260—2.
67. Grino M., Chrousos G.P., Margioris A.N. The corticotropin releasing hormone gene is expressed in human placenta. Biochem Biophys Res Commun 1987;148:1208—14.
68. Margioris A.N., Grino M., Protos P., Gold P.W., Chrousos G.P. Corticotropin-releasing hormone and oxytocin stimulate the release of placental proopiomelanocortin peptides. J Clin Endocrinol Metab 1988;66:922—6.
69. Jones S.A., Challis J.R. Local stimulation of prostaglandin production by corticotropin-releasing hormone in human fetal membranes and placenta. Biochem Biophys Res Commun 1989;159:192—9.
70. Hillhouse E.W., Grammatopoulos D., Milton N.G., Quartero H.W. The identification of a human myometrial corticotropin-releasing hormone receptor that increases in affinity during pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 1993;76:736—41.
71. Quartero H.W., Noort W.A., Fry C.H., Keirse M.J. Role of prostaglandins and leukotrienes in the synergistic effect of oxytocin and corticotropin-releasing hormone (CRH) on the contraction force in human gestational myometrium. Prostaglandins 1991;42:137—50.
72. Clifton V.L., Read M.A., Leitch I.M., Boura A.L., Robinson P.J., Smith R. Corticotropin-releasing hormone-induced vasodilation in the human fetal placental circulation. J Clin Endocrinol Metab 1994;79:666—9.
73. Magiakou M.A., Mastorakos G., Rabin D., Margioris A.N., Dubbert B., Calogero A.E., et al. The maternal hypothalamic-pituitary-adrenal axis in third trimester human pregnancy. Clin Endocrinol (Oxf) 1996;44:419—28.
74. Robinson B.G., Emanuel R.L., Frim D.M., Majzoub J.A. Glucocorticoid stimulates expression of corticotropin-releasing hormone gene in human placenta. Proc Natl Acad Sci USA 1988;85: 5244—8.
75. Chrousos G.P. Ultradian, circadian, and stress-related hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity — a dynamic digital-to-analog modulation. Endocrinology 1998;139:437—40.
76. McLean M., Bisits A., Davies J., Woods R., Lowry P., Smith R. A placental clock controlling the length of human pregnancy. Nat Med 1995;1:460—3.
77. Magiakou M.A., Mastorakos G., Rabin D., Dubbert B., Gold P.W., Chrousos G.P. Hypothalamic corticotropin-releasing hormone suppression during the postpartum period: implications for the increase in psychiatric manifestations at this time. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:1912—7.
78. Dorn L.D., Burgess E.S., Dubbert B., Simpson S.E., Friedman T., Kling M., et al. Psychopathology in patients with endogenous Cushing’s syndrome: «atypical» or melancholic features. Clin Endocrinol (Oxf) 1995;43:433—42.
79. Dorn L.D., Burgess E.S., Friedman T.C., Dubbert B., Gold P.W., Chrousos G.P. The longitudinal course of psychopathology in Cushing’s syndrome after correction of hypercortisolism. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:912—9.
80. Gregoire A.J., Kumar R., Everitt B., Henderson A.F., Studd J.W. Transdermal oestrogen for treatment of severe postnatal depression. Lancet 1996;347:930—3.
81. Ballinger S. Stress as a factor in lowered estrogen levels in the early postmenopause. Ann N Y Acad Sci 1990;592:95—113.
82. Gold P.W., Goodwin F.K., Chrousos G.P. Clinical and biochemical manifestations of depression. Relation to the neurobiology of stress (2). N Engl J Med 1988;319:413—20.
83. Elenkov I.J., Papanicolaou D.A., Wilder R.L., Chrousos G.P. Modulatory effects of glucocorticoids and catecholamines on human interleukin-12 and interleukin-10 production: clinical implications. Proceedings of the Association of American Physicians 1996;108:374—81.
84. Michelson D., Stratakis C., Hill L., Reynolds J., Galliven E., Chrousos G.P., et al. Bone mineral density in women with depression. N Engl J Med 1996;335:1176—81.
85. Barefoot J.C., Scholl M.D. Symptoms of depression, acute myocardial infarction, and total mortality in a community sample. ACP J Club 1993;93:1976—80.
86. Anda R., Williamson D., Jones D., Macera C., Eaker E., Glassman A., et al. Depressed affect, hopelessness, and the risk of ischemic heart disease in a cohort of U.S. adults. Epidemiology 1993;4:285—94.
87. Silverstone P.H. Depression increases mortality and morbidity in acute life-threatening medical illness. J Psychosom Res 1990;34:651—7.
88. Friedman T.C., Mastorakos C., Newman T.D., Mullen N.M., Horton E.G., Costello R., et al. Carbohydrate and lipid metabolism in endogenous hypercortisolism: shared features with metabolic syndrome X and NIDDM. Endocr J 1996;43:645—55.
89. Brady L.S., Whitfield H.J. Jr., Fox R.J., Gold P.W., Herkenham M. Long-term antidepressant administration alters corticotropin-releasing hormone, tyrosine hydroxylase, and mineralocorticoid receptor gene expression in rat brain. Therapeutic implications. J Clin Invest 1991;87:831—7.
90. Michelson D., Galliven E., Hill L., Demitrack M., Chrousos G.P., Gold P. Chronic imipramine is associated with diminished hypothalamic-pituitary-adrenal axis responsivity in healthy humans. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:2601—6.

Возврат к содержанию| Возврат на home page «Международного журнала медицинской практики»| Возврат на home page издательства «МедиаСфера»