Клиническое значение гомоцистеинемии (обзор литературы)

Е.И.Баранова, О.О.Большакова
Кафедра факультетской терапии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова

Clinical value of homocysteinemia (a review of literature) Ye.I.Baranova, O.O.Bolshakova

До настоящего времени патология сердечно-сосудистой системы остается основной причиной заболеваемости и смертности среди населения во всем мире. В связи с этим продолжается поиск новых факторов риска, идентификация которых позволила бы влиять на уровень смертности от этих заболеваний. Сегодня не вызывает сомнений тот факт, что в патогенезе сосудистых повреждений и атеросклероза важную роль играют циркулирующие в крови факторы воспаления и прокоагулянты. В 1969 г. K.McCully впервые, наблюдая детей с высоким (более 100 мкмоль/л) уровнем гомоцистеина крови, отметил, что у них рано возникают тяжелые формы поражения артерий. Исходя из этого, было сделано предположение о том, что высокий уровень гомоцистеинемии является фактором риска развития как атеросклеротического, так и тромбогенного поражения сосудов. В настоящее время известно, что гомоцистеин может способствовать окислению липопротеидов низкой плотности, нарушению функции эндотелия, пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, активации тромбоцитов и коагуляционного каскада. В связи с этим в последние годы активно изучаются метаболизм гомоцистеина и влияющие на него факторы (E.Mayer и соавт., 1996; G.Booth, E.Wang, 2000). Гомоцистеин – это серосодержащая аминокислота, образующаяся в процессе обмена метионина и цистеина. Получаемый с пищей в составе белка метионин метаболизируется с образованием S-аденозилгомоцистеина, который в результате гидролиза превращается с гомоцистеин. В процессе метаболизма гомоцистеина важную роль играют витамины В6, В12 и фолиевая кислота. Нарушение превращения гомоцистеина в метионин и цистеин приводит к повышению его уровня в плазме крови и выделению с мочой. В норме уровень гомоцистеина в плазме крови составляет 5–15 мкмоль/л. У детей и подростков этот показатель равен приблизительно 5 мкмоль/л, в течение жизни средний уровень гомоцитеина увеличивается на 3–5 мкмоль/л, и он несколько выше у мужчин по сравнению с женщинами. Гипергомоцистеинемию диагностируют в том случае, если уровень гомоцистеина в крови превышает 15 мкмоль/л. Концентрация гомоцистеина в плазме крови в пределах 15–30 мкмоль/л свидетельствует об умеренной гипергомоцистеинемии, от 30 до100 мкмоль/л – о промежуточной, а более 100 мкмоль/л – о тяжелой (О.П.Шевченко, Г.А.Олефриенко, 2002; G.Welch., J.Loscalo., 1998; C.Warren, 2002).

Причины гипергомоцистеинемии В настоящее время известно, что повышению уровня гомоцистеина в крови способствует ряд факторов. Гипергомоцистеинемия может быть обусловлена генетическими дефектами ферментов, обеспечивающих процессы обмена гомоцистеина. Самым частым генетическим дефектом является мутация гена цистатионин-b-синтазы, что ведет к нарушению превращения гомоцистеина в цистеин и является причиной высокой гипергомоцистеинемии. Гомозиготная мутация встречается редко (1:200 000 населения) и характеризуется повышением концентрации гомоцистеина в крови до 400 мкмоль/л, отставанием носителя в психическом развитии, деформациями скелета, тромбоэмболическими осложнениями и ранним быстро прогрессирующим атеросклерозом. Атеросклероз и тромботические осложнения приводят к смерти таких пациентов в молодом возрасте (M.Carey и соавт., 1968; G.Welch, J.Loscalo, 1998; Loscalo, 1998). Гетерозиготная мутация приводит к значительно менее выраженной гипергомоцистеинемии, которая тем не менее обычно в 2–4 раза превышает нормальные значения. К увеличению концентрации гомоцистеина в плазме крови также ведет мутация гена 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР), которая обусловливает дефект витамин В12-зависимого реметилирования гомоцистеина в метионин (О.П.Шевченко, Г.А.Олефриенко, 2002). Гомозиготная С677Т мутация гена МТГФР встречается у 4–14% населения (J.Brophy, 1997). У пациентов с Т/Т-генотипом уровень гомоцистеина в крови, как правило, на 25% выше, чем у лиц с С/С-генотипом (F.Wotherspoon и соавт., 2003). Продемонстрирована зависимость значения этой мутации от этнических факторов. Так, в исследованиях, выполненных в Японии, отмечена высокая частота встречаемости данной мутации у больных ишемической болезнью сердца (ИБС), причем обнаружена корреляция между генотипом гена МТГФР и количеством пораженных сосудов (H.Morita и соавт., 1997, 1999; T.Ou и соавт., 1998). У лиц европейской расы такой взаимосвязи не выявлено. A.Mager и соавт. (2002 г.) продемонстрировали наличие отрицательной корреляционной связи между уровнем гомоцистеина в плазме крови натощак и возрастом, в котором возникает ИБС у лиц с Т/Т-генотипом. Кроме того, было продемонстрировано, что сочетание Т/Т-генотипа с высокой гомоцистеинемией оказывает более существенное влияние на патогенез заболевания, чем каждый из этих факторов отдельно. F.Cappuccio и соавт. (2002 г.) получили данные о том, что уровень гомоцистеинемии выше у лиц с Т/Т-генотипом по сравнению с С/С-генотипом, а также об этнических различиях уровня гомоцистеина. Важные данные опубликованы A.Reyes-Engel и соавт. (2002 г.). Эти авторы доказали, что у лиц, имеющих Т/Т-генотип гена МТГФР, отмечаются не только высокий уровень гомоцистеина, но и повышение активности ренина плазмы, что в какой-то степени может объяснить взаимосвязь повышения активности ренина в крови у пациентов и высокого риска развития сердечно-сосудистой патологии. На метаболизм гомоцистеина могут оказывать влияние дефицит витаминов, некоторые заболевания, а также ряд токсинов и лекарственных препаратов. Хорошо известно, что гипергомоцистеинемия развивается при недостатке витаминов В6, В12 и фолиевой кислоты, у вегетарианцев, а также при курении, чрезмерном употреблении кофе и алкоголя. Это происходит не только за счет уменьшения содержания витамина В6, но также вследствие снижения активности печеночных ферментов, участвующих в процессах обмена гомоцистеина. Некоторые авторы сообщают о сочетании гипергомоцистеинемии и гипотиреоза; именно повышением уровня гомоцистеина можно объяснить большую распространенность сосудистых поражений при гипотиреозе. Повышение содержания гомоцистеина в крови происходит также при нарушении функции почек, при этом отмечается его положительная корреляция с концентрацией креатинина крови (E.Mayer и соавт., 1996; J.Kark и соавт., 1999; G.Booth, E.Wang, 2000). В какой-то степени наличие гипергомоцистеинемии может объяснить быстрое прогрессирование атеросклероза у больных с тяжелыми заболеваниями почек. Уровень гомоцистеина высок у больных псориазом, системной красной волчанкой, а также лимфобластным лейкозом, раком молочной железы, яичников, поджелудочной железы. Предполагается, что клетки злокачественных новообразований не способны к утилизации гомоцистеина, что ведет к повышению его содержания в крови (P.Hainaut, 2002; J.Janson, 2002; C.Warren, 2002; О.П.Шевченко, Г.А.Олефриенко, 2002; M.Moghadasian и соавт., 1997; M.Grubben и соавт., 2000). Применение некоторых лекарственных препаратов, в частности противосудорожных, а также метотрексата, метилпреднизолона, теофиллина, эстрогенсодержащих контрацептивов, диуретиков, также ведет к гипергомоцистеинемии. Большинство этих медикаментозных средств нарушает синтез ферментов, необходимых для нормального обмена гомоцистеина (G.Welch, J.Loscalo, 1998).

Гипергомоцистеинемия и патология сердечно-сосудистой системы В последние годы появились многочисленные данные, указывающие на гомоцистеин как независимый модифицируемый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний (M.Stampfer, M.Malinow, 1995; E.Mayer и соавт., 1996; I.Graham и соавт., 1997; C.Warren, 2002). Обсуждаются возможные патогенетические механизмы влияния гомоцистеина на сосудистую стенку: нарушение эндотелийзависимой вазодилатации, окислительный стресс, способствующий перекисному окислению белков и липидов за счет увеличения продукции супероксиддисмутазы, а также усиление тромбогенеза и коагуляции (A.Tawakol и соавт., 1997; P.Kanani и соавт., 1999; X.Wang и соавт., 1999; A.Coppola и соавт., 2000; D.Genser, 2003). Гомоцистеин в плазме подвергается окислению, в процессе которого образуются свободные радикалы, токсичные для клеток эндотелия. Следствием повреждения эндотелиальной выстилки сосудов является пролиферация гладкомышечных клеток, а также стимуляция тромбоцитов и лейкоцитов (L.Harker и соавт., 1974; G.Welch и соавт., 1997). Процесс окисления гомоцистеина способствует и окислению липопротеидов низкой плотности, что стимулирует процессы атерогенеза (J.Loscalo, 1996). В присутствии гомоцистеина сосуды теряют свою эластичность, снижается их способность к дилатации, что в значительной степени обусловлено дисфункцией эндотелия. W.Fu и соавт. (2002 г.) доказали, что гомоцистеин влияет на образование и чувствительность тканей к оксиду азота. В эксперименте инфузия гомоцистеина приводила не только к ингибированию эффектов оксида азота, продуцируемого эндотелием под действием ацетилхолина, но уменьшал также и активность экзогенного NO. По данным A.Tawakol и соавт. (2002 г.), острая гипергомоцистеинемия вызывала нарушение дилатации коронарных артерий, связанное со снижением биодоступности оксида азота. Этот эффект, вероятно, обусловлен окислительным стрессом, развитию которого способствует гипергомоцистеинемия (J.Loscalo, 1996). Приведенные данные могут объяснять тот факт, что на фоне гипергомоцистеинемии отмечается снижение вазодилатирующего эффекта NO-содержащих препаратов, широко используемых в кардиологии. В исследованиях на животных было продемонстрировано усиление гиперплазии неоинтимы после повреждения сосуда на фоне высокой гомоцистеинемии. По-видимому, гомоцистеин усиливает образование воспалительных цитокинов и факторов роста, а также непосредственно влияет на миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток (M.Hansrani и соавт., 2002; D.Genser, 2003). Предполагается, что гомоцистеин способствует пролиферации гладкомышечных клеток сосудов как непосредственно, так и взаимодействуя с факторами гемостаза. В литературе имеются многочисленные сведения о том, что гомоцистеин стимулирует агрегацию тромбоцитов, нарушает функцию тканевого активатора плазминогена, способствует связыванию липопротеина(а) с фибрином, а также ингибирует функцию естественных антикоагулянтов, таких как антитромбин III и протеин С. Кроме того, гомоцистеин стимулирует некоторые факторы свертывания – V, X и XII (E.Mayer и соавт., 1996; J.Stein, P.McBride, 1998). Cуществуют также указания на то, что гипергомоцистеинемия в ряде случаев сочетается с инсулинорезистентностью, однако характер взаимосвязи этих состояний остается неясным. Предполагается, что высокие концентрации гомоцистеина повреждают структуру и нарушают функцию митохондрий, а также влияют на экспрессию митохондриальных генов у больных с инсулинорезистентностью. Работ, в которых проводились бы исследования экспрессии различных генов в зависимости от уровня гомоцистеинемии, встречается мало, однако существуют сведения о наличии значимой отрицательной корреляции между уровнем гомоцистеина в плазме крови и содержанием митохондриальной ДНК, а также о сочетании гипергомоцистеинемии с генетическими изменениями, ассоциированными с развитием артериальной гипертензии (S.Lim и соавт., 2001; R.Kahleov и соавт., 2002). Таким образом, гипергомоцистеинемия оказывает неблагоприятное влияние на механизмы, участвующие в регуляции сосудистого тонуса, обмена липидов и коагуляционного каскада. Эти патогенетические изменения, по-видимому, обусловливают большую частоту сердечно-сосудистых заболеваний на фоне высокого уровня гомоцистеина в плазме крови. В настоящее время гипергомоцистеинемия рассматривается в качестве фактора риска кардиальной патологии. По данным J.Blacher и соавт. (2002 г.), гомоцистеин является независимым маркером высокой смертности от сердечно-сосудистых заболеваний наряду с систолическим артериальным давлением и уровнем С-реактивного белка. J.Kark и соавт. (1999 г.), изучив влияние уровня гомоцистеина в плазме крови на смертность, доказали, что уровень гомоцистеина у умерших от сердечно-сосудистых заболеваний выше, чем у выживших в течение периода наблюдения. Согласно данным литературы, гипергомоцистеинемия ассоциирована с высоким риском артериальной гипертензии (R.Kahleov и соавт., 2002; H.Moreno и соавт., 2002). Влияние уровня гомоцистеинемии на развитие ИБС изучено в проспективных исследований с участием более 2000 пациентов. Установлена связь между возникновением инфаркта миокарда, а также смерти от ИБС, и высоким значением гомоцистеина в плазме (M.Stampfer и соавт., 1992; N.Wald и соавт., 1998; M.Bots и соавт., 1999; G.Booth, E.Wang, 1999). R.Clarke и соавт. (1991 г.) обнаружили, что среди мужчин, у которых сердечно-сосудистые заболевания возникли в молодом возрасте, гипергомоцистеинемия отмечается у 42% пациентов с поражением сосудов головного мозга, у 30% больных ИБС и у 28% – с заболеваниями периферических сосудов. Особого внимания заслуживают данные исследования Physicians’ Health Study. В исследовании участвовали 14 916 мужчин без признаков атеросклероза, которые находились под наблюдением в течение 5 лет. В результате было установлено, что при исходных концентрациях гомоцистеина в крови, превышающих нормальные значения на 12%, в последующем имело место троекратное увеличение частоты возникновения инфарктов миокарда по сравнению с лицами, исходно имевшими нормальный уровень гомоцистеинемии (M.Stampfer и соавт., 1992). Проспективный дизайн этого исследования позволяет исключить вероятность того, что наличие атеросклероза влияет на значение гомоцистеинемии. Высказывается предположение, что неблагоприятная роль гомоцистеина в развитии сердечно-сосудистой патологии обусловлена его влиянием на тромбогенез. В небольшом количестве работ изучалось влияние гомоцистеина на хроническое течение атеросклероза. Доказано, что высокая концентрация гомоцистеина в крови нередко наблюдается на фоне выраженных атеросклеротических изменений (макроангиопатии) у пациентов, страдающих сахарным диабетом (M.Hoffman, 1998; J.Kaye и соавт., 2002). В литературе имеются сведения и о высокой частоте развития рестенозов коронарных артерий после выполнения ангиопластики у лиц с гипергомоцистеинемией (R.Marcucci и соавт., 2000; G.Schnyder и соавт., 2002). При этом, по данным G.Schnyder и соавт. (2001 г.), при гомоцистеинемии менее 9 мкмоль/л частота рестенозов возникает почти в 2 раза реже, чем у пациентов с более высоким уровнем гомоцистеина. В 2001 г. эти же авторы продемонстрировали возможность уменьшения частоты рестенозов вследствие снижения уровня гомоцистеина в крови на фоне терапии витаминами В6, В12 и фолиевой кислотой. Кроме того, широко представлены сведения о том, что наличие гипергомоцистеинемии ведет к увеличению риска развития венозных тромбозов (M.Rees, G.Rodgers, 1993; C.Falcon и соавт., 1994; P.Hainaut и соавт., 2002). M.Den Heijer и соавт. (1996 г.) провели исследование с целью выяснить, связано ли влияние гипергомоцистеинемии с другими хорошо известными факторами риска повышенного тромбообразования, такими как дефицит протеина S, протеина С или антитромбина, применением оральных контрацептивных препаратов. В работе было доказано, что гипергомоцистеинемия представляет собой независимый фактор риска развития тромбоза глубоких вен практически во всех возрастных группах, при этом женщины были более чувствительны к патологическим эффектам гомоцистеина, чем мужчины. Этот эффект не может быть объяснен наличием факторов риска, специфичных для женщин – беременностью, недавними родами или применением контрацептивных средств. Гипергомоцистеинемия была ассоциирована с высокой частотой тромбоза глубоких вен и при исключении из анализа пациентов с другими факторами риска – дефицитом антитромбина, протеинов С и S, а также с наличием мутации Лейдена. B.Kuch и соавт. (2001 г.) обнаружили положительную корреляцию между уровнем гомоцистеина и некоторыми факторами коагуляции – фибриногеном, фактором Виллебранда и Д-димером.

Пути коррекции гипергомоцистеинемии В мире проводились исследования с целью решения вопроса о возможностях снижения степени гомоцистеинемии. Общепризнанным является применение с этой целью витаминов В6, В12 и фолиевой кислоты. Как уже было отмечено, уменьшение уровня гомоцистеина в крови с помощью витаминов в ряде случаев ведет к улучшению течения заболеваний, в частности ИБС (G.Welch, J.Loscalo, 1998). В исследовании E.Hak и соавт. (2001 г.) было продемонстрировано, что заместительная гормональная терапия 17b-эстрадиолом у 120 женщин в периоде перименопаузы ведет к снижению уровня гомоцистеина в крови. Несмотря на то что большинство опубликованных исследований подтверждает важную патогенетическую и клиническую значимость гипергомоцистеинемии, в литературе имеются сведения и об отсутствии роли гомоцистеина в патогенезе основных кардиологических синдромов, а также связи гомоцистенемии с основными факторами риска развития сердечно-сосудистой патологии (B.Kuch и соавт., 2001; M.Veerkamp и соавт., 2003). Остается открытым вопрос, является ли гипергомоцистеинемия самостоятельным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний или повышение уровня гомоцистеина является следствием других состояний, предрасполагющих к развитию сердечно-сосудистой патологии, – курения, наличия сахарного диабета и артериальной гипертензии. Таким образом, требуется проведение длительных популяционных исследований для определения места гомоцистеинемии в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний. Необходимо решить вопрос о целесообразности и способах коррекции этого состояния.

Литература 1. Шевченко О.П., Олефриенко Г.А. Гипергомоцистеинемия и ее клиническое значение. Лаборатория. 2002; 1: 3–7. 2. Blacher J, Benetos A, Kirzin J et al. Relation of plasma homocysteine to cardiovascular mortality in a French population. Am J Cardiol 2002; 90 (6): 591–5. 3. Booth G, Wang E. Preventive health care, 2000 update: screening and management of hyperhomocysteinemia for the prevention of coronary artery disease events. CMAJ 2000; 163 (1): 21–9. 4. Bots M, Launer L, Lindemans J et al. Homocysteine and short-term risk of myocardial infarction and stroke in the elderly. The Rotterdam Study. Arch Intern Med 1999; 159: 38–44. 5. Brophy J. The edpidemiology of acute myocardial infarction and ischemic heart disease in Canada: data from 1976 to 1991. Can J Cardiol 1997; 13: 74–478. 6. Cappuccio F, Bell R, Perry I et al. Homocysteine levels in men and women of different ethnic and cultural background living in England. Atherosclerosis 2002; 164 (1): 95–102. 7. Carey M, Donovan D, FitzGerald O, McAulcy F. Homocystinuria. A clinical and pathological study of nine subjects in six families. Am J Med 1968; 45: 7–25. 8. Chen C, Surowiec S, Morsy A, Ma M. Intraperitoneal infusion of homocysteine increases intimal hyperplasia in balloon-injured rat carotid arteries. Atherosclerosis 2002; 160 (1): 103–14. 9. Clarke R, Daly L, Robinson K et al. Hyperhomocysteinemia: an independent risk factor for vascular disease. N Engl J Med 1991; 324: 114–55. 10. Coppola A, Davi G, De Stefano V et al. Homocysteine, coagulation, platelet function, and thrombosis. Semin Thromb Hemost 2000; 26: 243–54. 11. Den Heijer M, Koster T, Blom H et al. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for deep-vein thrombosis. N Engl J Med 1996; 334 (12): 759–62. 12. Falcon C, Cattaneo M, Panzeri D et al. High prevalence of hyperhomocyst(e)inemia in patients with juvenile venous thrombosis. Arterioscler Thromb 1994; 14: 1080–3. 13. Fu W, Dudman N, Perry M, Wang X. Homocysteinemia attenuates hemodynamic responses to nitric oxide in vivo. Atherosclerosis 2002; 161 (1): 169–76. 14. Genser D. Homocysteine, vitamins, and restenosis after percutaneous coronary intervention. Cardiovasc Rev Rep 2003; 24 (5): 253–8. 15. Graham M, Daly L, Refsum H et al. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease: the European concerted action project. JAMA 1997; 277 (22): 1775–81. 16. Grubben M, Boers G, Blom H et al. Unfiltered coffee increases plasma homocysteine concentration in healthy volunteers: a randomized trial. Am J Clin Nutr 1997; 71 (2): 480–4. 17. Hainaut P, Jaumotte C, Verhelst D et al. Hyperhomocysteinemia and venous thromboembolism: a risk factor more prevalent in the elderly and in idiopathic cases. Thromb Res 2002; 106 (2): 121–5. 18. Hak E, Bak A, Lindemans J et al. The effect of hormone replacement therapy on serum homocysteine levels in perimenopausal women: a randomized controlled study. Atherosclerosis 2001; 158 (2): 437–43. 19. Hansrani M, Gillespie J, Stansby G. Homocysteine in myointimal hyperplasia. Eur J Vasc Endovasc Surg 2002; 23: 3–10. 20. Harker L, Ross R, Slichter S, Scott C. Homocysteinemia: vascular injury and arterial thrombosis. N Engl J Med 1974; 291: 537–43. 21. Hoffman M, Kohl B, Zumbach M et al. Hyperhomocyst(e)inemia and endothelial dysfunction in IDDM. Diabetes Care 1998; 21: 841–8. 22. Janson J, Galarza C, MurЗa A et al. Prevalence of hyperhomocysteinemia in an elderly population. Am J Hypertens 2002; 15 (1): 394–7. 23. KahleovЗ R, Palyzova D, ZvarЗ K et al. Essential hypertension in adolescents: association with insulin resistance and with metabolism of homocysteine and vitamins. Am J Hypetens 2002; 15 (10): 857–64. 24. Kanani P, Sinkey C, Browning R et al. Role of oxidant stress in endothelial dysfunction produced by experimental hyperhomocysteinemia in humans. Circulation 1999; 100: 1161–8. 25. Kark J, Selhub J, Adler B et al. Nonfasting plasma total homocysteine level and mortality in middle–aged and elderly men and women in Jerusalem. Ann Int Med 1999; 131 (5): 321–30. 26. Kaye J, Stanton K, McCann W, Vasikaran S. Homocysteine, folate, MTGFR genotype and vascular morbidity in diabetic subjects. Clin Sci 2002; 102: 263–7. 27. Kuch B, Bobak M, Fobker M et al. Association between homocysteine and coagulation factors – a cross-sectional study in two populations of Central Europe. Atherosclerosis 2001; 103 (4): 265–73. 28. Lim S, Kim M, Park K et al. Correlation of plasma homocysteine and mytochondrial DNA content in peripheral blood of healthy women. Atherosclerosis 2001; 158 (2): 399–405. 29. Loscalo J. The oxidant stress of hyperhomocyst(e)inemia. J Clin Invest 1996; 98 (1): 5–7. 30. Mager A, Battler A, Birnbaum Y et al. Plasma homocysteine, methylenetetrahydrofolate reductase genotype, and age at onset of symptoms of myocardial ischemia. Atherosclerosis 2002; 89 (8): 919–23. 31. Marcucci R, Prisco D, Brunelli T et al. Tissue factor and homocysteine levels in ischemic heart disease are associated with angiogrphically documented clinical recurrences after coronary angioplasty. Thromb Haemost 2000; 83: 826–32. 32. Mayer E, Jacobsen D, Robinson K. Homocysteine and coronary atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 1996; 27: 517–27. 33. McCully K. Vascular pathology of homocysteinemia: implications for the pathogenesis of atherosclerosis. Am J Pathol 1969; 56: 111–28. 34. McCully K. Chemical pathology of homocysteine. Atherogenesis. Anal Clin Lab Sci 1993; 23: 477–93. 35. Merki-Feld G, Imthurn B, Keller P. Effects of oral contraceptives on plasma levels of nitric oxide, homocysteine, and lipid metabolism. Metabolism 2002; 51 (9): 1216–21. 36. Moghadasian M, McManus B, Frohlich J. Homocysteine and coronary artery disease. Clinical evidence and genetic and metabolic background. Arch Intern Med 1997; 157: 2299–308. 37. Moreno H, Kuffaty J, Croce N et al. Homocysteinemia and its relation with risk factor for arterial hypertension. Am J Hypertens 2002; 15 (4, suppl. 1): P. A218. 38. Morita H, Kurihara H, Sugiyama T et al. Polymorphism of the methionine synthase gene. Association with homocysteine metabolism and late–onset vascular disease in the Japanese population. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19: 298–302. 39. Morita H, Taguchi J, Kurihara H et al. Genetic polymorphism of 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase as a risk factor for coronary artery disease. Circulation 1997; 95: 2032–6. 40. Ou T, Yamakawa-Kobayashi K, Arinami T et al. Methylenetetrahydrofolate reductase and apolipoprotein E polymorphism are independent risk factors for coronary heart disease in Japanese: a case-control study. Atherosclerosis 1998; 137: 23–8. 41. Rees M, Rodgers G. Homocysteinemia: association of a metabolic disorders with vascular disease and thrombosis. Thromb Res 1993; 71: 337–59. 42. Reyes-Engel A, Morel M, Aranda F et al. Plasma homocysteine levels, C667T polymorphism of methylenetetrahydrofalate reductasa gene, plasma renin activity and cardiovascular risk. Am J Hypertens 2002; 14 (4, suppl. 1): P. A154. 43. Schnyder G, Roffi M, Pin R et al. Decreased rate of coronary restenosis after lowering of plasma homocysteine levels. N Engl J Med 2001; 345 (22): 1593–600. 44. Schnyder G, Roffi M, Flammer Y et al. Association of plasma homocysteine with restenosis after percutaneous coronary angioplasty. Eur Heart J 2002; 23: 726–33. 45. Stampfer M, Malinow M. Can lowering homocysteine levels reduce cardiovascular risk? N Engl J Med 1995; 332: 328–9. 46. Stampfer M, Malinow M, Willett Wet al. A prospective study of plasma homocysteine and risk of myocardial infarction in US physicians. JAMA 1992%;268: 877–81. 47. Stein J, Mc Bride P. Hyperhomocysteinemia and atherosclerotic vascular disease. Arch Intern Med 1998; 158: 1301–6. 48. Tawakol A, Omland T, Gerhard M et al. Hyperhomocyst(e)inemia is associated with impaired endothelium-dependant vasodilatation in humans. Curculation 1997; 95: 1119–21. 49. Tawakol A, Forgione M, Stuehlinger M et al. Homocysteine impairs coronary microvascular dilator function in humans. JACC 2002; 40 (6): 1051–8. 50. Van der Griend R, Haas F, Duran M et al. Methionine loading test is necessary for detection of hyperhomocysteinemia J Lab Clin Med 1996; 132 (1): 67–72. 51. Veerkamp M, de Graaf J, den Heijer M et al. Plasma homocysteine in subjects with familial combined hyperlipidemia. 2003; 166 (1): 111–7. 52. Wald N, Watt H, Law M et al. Homocysteine and ischemic heart disease. Results of a prospective study with implications regarding prevention. Arch Intern Med 1998; 158: 862–7. 53. Wang X, Duarte N, Cai H et al. Relationship between total plasma homocysteine, polymorphisms of homocysteine metabolism related enzymes, risk factors and coronary artery disease in the Australian hospital-bases population. Atherosclerosis 1999; 146: 133–40. 54. Warren C. Emergent cardiovascular risk factor: Homocysteine. Prog Cardiovasc Nurs 2002; 17: 35–41. 55. Welch G, Loscalo J. Homocysteine and atherosclerosis. New Engl J Med 1998; 338 (15): 1042–50. 56. Welch G, Upchurch G, Loscalo J. Hyperhomoceyst(e)inemia and atherothrombosis. Ann NY Acad Sci 1997; 811: 48–58. 57. Wotherspoon F, Laight D, Shaw K, Cummings M. Homocysteine, endothelial dysfunction and oxidative stress in type 1 diabetes mellitus. Br J Diabetes Vasc Dis 2003; 3 (5): 334–40.