ОБ ИЗДАТЕЛЬСТВЕ ЖУРНАЛЫ ПОДПИСКА КНИГИ НОВИНКИ УСЛУГИ СТАТЬИ ССЫЛКИ КОНТАКТЫ

Статьи из журналов

ОТЕЧНЫЙ СИНДРОМ: СОВРЕМЕННОЕ ПОНИМАНИЕ ПРОБЛЕМЫН. Мухин, академик РАМН, профессор, В. Фомин, кандидат медицинских наукКлиника нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е. М. Тареева ММА им. И. М. Сеченова
Отеки представляют собой одну из самых распространенных жалоб, нередко обусловливающих первое обращение к врачу и, таким образом, становящихся первым клинически очевидным проявлением многих заболеваний. Правильная интерпретация происхождения отеков тем более важна, что они нередко являются маркером, отражающим тяжесть и(или) декомпенсацию болезни. Поэтому рациональная дифференциальная диагностика отечного синдрома позволяет выбрать оптимальную тактику ведения пациента. Хорошо известно, что периферические отеки нередко сочетаются с наличием выпота в полостях (гидроторакс, гидроперикард, асцит). При хронической сердечной недостаточности (ХСН) и нефротическом синдроме (НС) полостные отеки формируются несколько позже или, по крайней мере, параллельно с периферическими [1]. Выраженная портальная гипертензия, отмечающаяся у пациентов с циррозом печени, сопровождается появлением асцита, подчас очень выраженного, но при этом иногда не удается выявить даже минимального отека подкожно-жировой клетчатки. Независимо от варианта отечного синдрома его патогенез включает в себя 3 принципиально важных компонента (табл. 1), и каждый из них может в определенных ситуациях приобретать ведущее значение. Патогенез отечного синдрома во многом определяется балансом активности гуморальных систем, регулирующих натриево-водный гомеостаз (табл. 2). Именно они в конечном счете являются мишенью для фармакологических воздействий, использующихся для лечения отеков.Роль компонентов РААС и в первую очередь идентифицированных еще в первой половине ХХ века ангиотензина II и альдостерона в становлении и нарастании отечного синдрома хорошо известна. Представления о возможных антагонистах антинатрийуретических систем, напротив, длительно оставались чисто гипотетическими, пока в 1981 г. A. DeBold и соавт. не выделили особый синтезируемый клетками левого предсердия гормон, позже получивший название предсердного натрийуретического. Вскоре был открыт другой представитель этого семейства, выделенный впервые из гомогената ткани головного мозга свиньи и в связи с этим ошибочно названный мозговым натрийуретическим гормоном (истинным местом синтеза его также является левое предсердие). В дальнейшем оказалось, что синтезировать натрийуретические пептиды могут также эндотелиоциты. Продуцируемый ими натрийуретический пептид С-типа (такое название дано в соответствии с латинским алфавитом: А – atrial –предсердный; B – brain – мозговой) [28] индуцирует расслабление сосудистых гладкомышечных клеток и блокирует их пролиферацию, выступая, таким образом, в роли физиологического антагониста эндотелина-1 – мощного вазодилататора, продуцируемого эндотелиоцитами.Продолжает увеличиваться число представителей семейства натрийуретических пептидов, оказывающих преимущественно паракринное действие. К их числу относится урогуанилин, экспрессирующийся преимущественно в местах, где происходят реабсорбция и(или) экскреция натрия (тонкая кишка, почечная ткань) [9]. Биологические эффекты натрийуретических пептидов в целом противоположны эффектам РААС. Провоцируемое ими снижение реабсорбции натрия с одновременным увеличением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) дополняется прямым влиянием на сосудистую стенку – снижением тонуса резистивных сосудов (артериолы, венулы) и торможением пролиферации сосудистых гладкомышечных клеток, способностью непосредственно блокировать экспрессию зависимых от ядерного фактора транскрипции NFkB провоспалительных и профиброгенных хемокинов и возможностью уменьшать выраженность фиброза миокарда, сосудистой стенки и почечной ткани [28]. Кроме того, натрийуретические пептиды непосредственно снижают тонус симпатической нервной системы и интенсивность продукции ангиотензина II и альдостерона, оказывая, таким образом, положительное влияние на так называемый феномен нейрогуморального дисбаланса, считающийся основой прогрессирования многих вариантов отечного синдрома и прежде всего – ХСН. Установлено наличие не менее 3 типов рецепторов к натрийуретическим пептидам:• тип А (наибольшим сродством к нему обладают предсердный и мозговой натрийуретические пептиды), при стимуляции которого реализуются большинство биологических эффектов натрийуретических пептидов;• тип В («эндотелиальный») – сродство к нему имеет преимущественно натрийуретический пептид С-типа;• тип С («рецептор клиренса») – при его стимуляции интенсифицируется транспорт натрийуретических пептидов в клеточные лизосомы, где они в последующем подвергаются гидролизу, и уменьшается продукция циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) – вторичного мессенджера натрийуретических пептидов.Экспрессия определенных типов рецепторов к натрийуретическим пептидам может меняться в зависимости от состояния натрийводного гомеостаза.Для представителей системы натрийуретических пептидов цГМФ является универсальным внутриклеточным вторичным мессенджером. По мере увеличения продолжительности существования большинства вариантов отечного синдрома (например, нефротического) экспрессия цГМФ клетками-мишенями истощается, и сила действия натрий-уретических пептидов постепенно существенно снижается [12, 25]. Формирующаяся резистентность к натрийуретическим пептидам отличается стойким повышением их концентрации, коррелирующим, как показали результаты ряда крупных проспективных исследований, со степенью ухудшения толерантности к физическим нагрузкам при ХСН и отражающим высокий риск смерти. Аналогично клиническое значение роста концентрации натрийуретических пептидов при остром коронарном синдроме, стабильной стенокардии, а также в общей популяции. По данным исследования Framingham Offspring, повышение плазменного уровня мозгового натрийуретического пептида на 1 стандартное отклонение сопряжено со значительным увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений, ХСН, фибрилляции предсердий и смерти [16, 19, 20, 24].Определение плазменной концентрации натрийуретических пептидов (преимущественно – мозгового) считается в общепринятых рекомендациях экспертов стандартным методом обследования при диагностике, мониторировании течения ХСН и определении ответа на ее лечение. Наряду с определением активной формы мозгового натрийуретического пептида широко используют тест, выявляющий в плазме крови его стабильный предшественник – N-аминотерминальный мозговой натрийуретический пропептид (NT-proBNP). Как уже было сказано, продолжительно существующее повышение концентрации натрийуретических пептидов в плазме крови указывает на очень высокий риск неблагоприятного исхода, совпадая (или даже превосходя) по диагностической и прогностической точности другие маркеры (тропонин Т и I; микроальбуминурия, снижение СКФ) [23].Способы фармакологической активации семейства натрийуретических пептидов остаются предметом интенсивных исследований, пока в большей степени – экспериментальных. Синтезировано несколько форм рекомбинантных натрийуретических пептидов (предсердного, мозгового), в том числе химерных (предсердный + мозговой). Первый опыт их клинического применения (низеритид – рекомбинантный мозговой натрийуретический пептид – изучали в нескольких контролируемых исследованиях, включавших пациентов с декоменсированной хронической или острой сердечной недостаточностью) свидетельствует об их высокой эффективности или, по крайней мере, сопоставимой с таковой у стандартных средств (нитраты, петлевые диуретики); однако безопасность их применения требует дальнейшего уточнения [8].Другой подход к усилению фармакологических эффектов натрийуретических пептидов – блокада нейтральной эндопептидазы – фермента, их разрушающего. Синтезированы как селективные блокаторы нейтральной эндопептидазы (сампатрилат), так и препараты, одновременно ингибирующие АПФ (омапатрилат). Последние продемонстрировали высокую эффективность в клинических исследованиях, но их применение было ограничено существенным увеличением частоты ангионевротического отека, связанного с одновременным пролонгированием действия брадикинина, также разрушающегося нейтральной эндопептидазой. В наибольшей степени к угрожающему жизни ангионевротическому отеку в связи с вовлечением в процесс мягких тканей глотки и верхних дыхательненых путей предрасположены афроамериканцы [27]. Тем не менее поиск новых лекарственных средств, активирующих систему натрийуретических пептидов, представляет собой одну из наиболее перспективных стратегий лечения отечного синдрома. Уточнение значения отдельных компонентов РААС стало основанием для формирования представлений о плейотропности их действия, особенно заметного на примере альдостерона. Хорошо известно, что избыток альдостерона, обусловленный стимуляцией его продукции ренином (так называемый вторичный гиперренинемический гиперальдостеронизм), ведет к задержке натрия с одновременным усилением экскреции калия. Возможная при этом гипокалиемия сопровождается значительным увеличением риска угрожающих жизни нарушений сердечного ритма и внезапной смерти. Вместе с тем с точки зрения влияния на долгосрочный прогноз большую роль приобретают так называемые геномные эффекты альдостерона, развивающиеся при его взаимодействии не с клетками дистального канальца, но с другими тканями-мишенями, в частности с миокардом и сосудистой стенкой, особенно интенсивно экспрессирующими альдостерон-синтазу и рецепторы к альдостерону при вторичном гиперальдостеронизме. Под действием альдостерона возрастают локальная экспрессия медиаторов фиброгенеза, в том числе трансформирующего фактора роста-β (TGFβ) и накопление коллагена I и III типа [2]. Таким образом, геномные внепочечные эффекты альдостерона приобретают особую роль в регуляции наблюдающегося при большинстве форм отечного синдрома (НС, ХСН) дезадаптивного ремоделирования органов-мишеней. В свою очередь, продемонстрированное в ряде контролируемых исследований, частности в широко известном RALES, включавшем пациентов с ХСН III–IV функционального класса – ФК (NYHA), положительное влияние антагонистов альдостерона на прогноз больных ХСН во многом объясняется именно устранением геномных эффектов альдостерона [21]. Наряду со спиронолактоном в настоящее время разработаны и более селективные синтетические антагонисты альдостерона (эплеренон), не имеющие сродства к эстрогеновым рецепторам и в связи с этим не провоцирующие гинекомастию, которая становится причиной самостоятельной отмены спиронолактона не менее чем у 10% мужчин, постоянно принимающих этот препарат. В исследовании EPHESUS было показано существенное уменьшение риска сердечно-сосудистой смерти и частоты госпитализаций при присоединении эплеренона к стандартной схеме у пациентов с сердечной недостаточностью, перенесших острый инфаркт миокарда не более чем за 2 нед до включения в исследование [22]. Таким образом, позиции антагонистов альдостерона в лечении отечного синдрома в настоящее время определяются не столько их непосредственно диуретическим действием, сколько блокадой ими тканевых эффектов альдостерона. В настоящее время установлено, что действие гормонов, препятствующих натрийурезу, также реализуется на геномном уровне. По мере увеличения продолжительности существования НС альдостерон и в дальнейшем ангиотензин II усиливают экспрессию отдельных субъединиц (прежде всего – α-, играющей регуляторную роль) натриевых каналов эпителиоцитов дистальных канальцев [3].Существуют и относительно независимые от интенсивности реабсорбции натрия механизмы, позволяющие препятствовать клиренсу осмотически свободной воды (акварезу). Основным медиатором, уменьшающим акварез, является вазопрессин – гормон, синтезируемый клетками супраоптических и паравентрикулярных ядер гипоталамуса и секретируемый задней долей гипофиза. Высвобождение вазопрессина при ХСН мало зависит от осмолярности плазмы и стимулируется преимущественно снижением растяжения стенок артерий вследствие их недостаточного наполнения и(или) снижения тонуса гладкомышечных клеток [6]. Идентифицированы 2 основных типа рецепторов вазопрессина – V1 и V2 (табл. 3). Стимуляция V1-рецепторов а-подтипа, локализующихся на гладкомышечных клетках артерий, сопровождается генерализованной вазоконстрикцией; V1-рецепторы b-подтипа выявляют только в клетках передней доли гипофиза.Наряду с увеличением реабсорбции воды взаимодействие вазопрессина с V2-рецепторами, локализующимися преимущественно на базолатеральной мембране клеток собирательных трубочек почек, приводит к нарастанию калийуреза. Результатом взаимодействия вазопрессина с V2-рецепторами является перемещение на апикальную поверхность одного из специфических белков – аквапоринов (аквапорина-2), формирующего водные каналы из цитоплазматических везикул. Внедрившись в апикальную мембрану, аквапорин-2 участвует в реабсорбции воды в собирательной трубочке. Показано, что вазопрессин не только активирует аквапорин-2, но и способствует синтезу его новых субъединиц [15].Аквапорин-2, локализующийся преимущественно на главных клетках собирательных трубочек, является основной мишенью для вазопрессина. Мутации в гене аквапорина-2 приводят к развитию тяжелого нефрогенного несахарного диабета как у экспериментальных животных, так и у человека. Молекула аквапорина-2 стабильна, и он доступен для определения в моче. Исследование величины экскреции аквапорина-2 с мочой – один из перспективных дифференциально-диагностических тестов, позволяющих отличить ХСН от других вариантов расстройств водно-электролитного гомеостаза. Известно, что экспрессия аквапорина-2 существенно увеличивается при ХСН, что приводит к значительной задержке воды. Интересно, что количество аквапорина-2 увеличивается особенно заметно при декомпенсированной ХСН, сопровождающейся повышением конечного диастолического давления в полости левого желудочка (ЛЖ).Провоцируемое вазопрессином снижение клиренса осмотически свободной воды может приводить к снижению сывороточной концентрации натрия (так называемая гипонатриемия разведения), особенно опасному у пожилых пациентов с белково-энергетической недостаточностью. Установлено,что гипонатриемия разведения представляет собой независимый фактор риска смерти в период госпитализации и в последующем, на амбулаторном этапе ведения [10, 14]. Лекарственные препараты из группы акваретиков (антагонистов V2-рецепторов вазопрессина), увеличивая экскрецию осмотически свободной воды, препятствуют формированию гипонатриемии [4]. Кроме того, применение этих препаратов сопровождается снижением массы тела больных ХСН, достигаемым за счет уменьшения выраженности отеков, а также достоверным снижением экскреции аквапорина-2 с мочой [11]. В настоящее время накоплен определенный положительный опыт применения акваретиков не только при ХСН, но и при отечно-асцитическом синдроме, обусловленном циррозом печени.Новые стратегии лечения отечного синдрома пока не привели к изменению позиций петлевых и тиазидовых диуретиков, успешно применявшихся в различных отраслях клиники внутренних болезней в течение нескольких десятилетий. Максимальный диуретический эффект может быть достигнут с учетом особенностей класса диуретиков (табл. 4). Общим для тиазидовых и петлевых диуретиков является значительное уменьшение диуретического действия при снижении СКФ и гипальбуминемии (данное обстоятельство особенно ограничивает эффективность фуросемида). Кроме того, и петлевые, и тиазидовые диуретики могут обусловливать тенденцию к снижению сывороточной концентрации калия, потенциально неблагоприятную с точки зрения долгосрочного прогноза [5]. В связи с этим поиск препаратов с более предсказуемым диуретическим эффектом, в меньшей степени зависимым от альбуминемии и СКФ, приобретает особую актуальность.Торасемид (Диувер) – петлевой диуретик, фармакокинетические и фармакодинамические свойства которого обеспечивают ему некоторые преимущества перед другими петлевыми диуретиками и, в частности, фуросемидом (табл. 5)[13]. В отличие от фуросемида параметры, характеризующие распределение торасемида в организме, практически не меняются в зависимости от приема пищи и сывороточного уровня альбумина: у крыс с генетически детерминированной анальбуминемией почечный клиренс торасемида оставался стабильным [17].Возможным дополнительным преимуществом торасемида является его способность блокировать рецепторы альдостерона, благодаря чему он непосредственно тормозит процессы дезадаптивного ремоделирования миокарда, играющего одну из ведущих ролей в прогрессировании ХСН. Продемонстрировано достоверное увеличение концентрации альдостерона в сыворотке крови больных ХСН II–III ФК (NYHA) под действием торасемида, но не фуросемида. Эти данные могут быть объяснены с позиций механизма отрицательной обратной связи, активирующегося в условиях блокады альдостеро-новых рецепторов торасемидом. Было также отмечено достоверное уменьшение конечного диастолического диаметра ЛЖ и индекса массы миокарда ЛЖ под действием торасемида.Способность торасемида предупреждать нарастание нарушений сократимости миокарда ЛЖ подтверждалась также уменьшением плазменной концентрации мозгового натрийуретического пептида.Устранением так называемых геномных, профиброгенных эффектов альдостерона, по-видимому, могут быть обусловленые продемонстрированные в экспериментальных и клинических работах возможности альдостерона в устранении миокардиального фиброза. На экспериментальной модели аутоиммунного миокардита было показано уменьшение площади миокардиального фиброза, экспрессии профиброгенного моноцитарного хемоаттрактантного протеина типа 1 (МСР-1), коллагена III типа и альдостерон-синтазы в миокарде ЛЖ под действием торасемида, а у больных ХСН II–IV ФК (NYHA) (выполняли эндомиокардиальную биопсию) этот препарат вызывал уменьшение количества проколлагена типа I и коллагена типа I в миокарде [17, 18].В постмаркетинговом нерандомизированном исследовании TORIC (TOrasemide In Congestive Heart Failure)сравнивали эффективность и безопасность торасемида (10 мг/сут) и фуросемида (40 мг/сут) или других диуретиков у 1377 больных ХСН II–III ФК (NYHA). Торасемид по эффективности превосходил фуросемид и другие диуретики. Так, уменьшение ФК по NYHA было отмечено у 45,8 и 37,2% больных 2 групп соответственно (р=0,00017). Кроме того, торасемид реже вызывал гипокалиемию, чем фуросемид и другие диуретики (12,9 и 17,9% соответственно;р=0,013). Положительное влияние торасемида на прогноз у больных ХСН подтверждалось более чем двукратно меньшей смертностью, чем в группе, получавшей фуросемид и другие диуретики [7].Продемонстрирована высокая эффективность торасемида при выраженной (клиренс эндогенного креатинина’)
if(11