Увеличение
секреции ФСГ передним гипофизом вследствие исчезновения перед и во время
менструации отрицательного обратного влияния эстрогенов, прогестерона,
ингибина.
Переход от
микросреды фолликула, определяемой преобладанием действия андрогенов, к среде с
преобладанием действия эстрогенов (ароматизация андрогенов).
Овуляторный цикл.
Увеличение
секреции ФСГ передним гипофизом вследствие исчезновения перед и во время
менструации отрицательного обратного влияния эстрогенов, прогестерона,
ингибина.
Переход от
микросреды фолликула, определяемой преобладанием действия андрогенов, к среде с
преобладанием действия эстрогенов (ароматизация андрогенов).
Совместное
действие ФСГ и активина ведёт к образованию на клетках гранулёзы рецепторов ЛГ,
необходимых для последующей овуляции и лютеинизации.
Процесс овуляции:
быстрый рост уровня эстрадиола в крови и реакция по
типу положительной обратной связи на уровне переднего
гипофиза
выброс в середине менструального цикла ЛГ
выход яйцеклетки из яичника и образования жёлтого тела
Подъём прогестерона,
следующий за овуляцией, и вторичный рост уровня эстрадиола определяют
14-дневную лютеиновую фазу, характеризующуюся низкими уровнями ФСГ и ЛГ.
Деградация
жёлтого тела, сопровождающаяся падением уровня гормонов, даёт возможность
новому росту уровня ФСГ, чем начинается новый цикл.
Ингибин и активин
– пептиды с противоположным действием, содержащиеся не только в яичнике, но во
многих клетках, связанных с процессами роста и дифференцировки. В яичниках
ингибин и активин управляют изменениями рецепторов в фолликуле, необходимыми
для его роста и функционирования. Активин, вырабатываемый гранулёзными клетками
незрелого фолликула, усиливает действие ФСГ на процессы ароматизации и
образование рецепторов к гонадотропинам и угнетает синтез андрогенов тека-клетками.
В зрелых гранулёзных клетках активин необходим для предупреждения
преждевременной лютеинизации и продукции прогестерона.
Ингибин,
продукция которого гранулёзными клетками фолликула (и снижение выработки
активина) в позднюю фолликулярную фазу цикла стимулирует синтез андрогенов в
тека-клетках в ответ на действие ЛГ и инсулиноподобного фактора роста-II
(IGF-II), обеспечивая субстрат для ещё большей продукции эстрогенов в клетках
гранулёзы.
Причины:
1. Центральные
нарушения: — ось ГТ-ГФ не способна отвечать на соответствующие сигналы, даже
при полной их адекватности и своевременности.
Опухоли ГФ (см.
раздел I)
Гиперпролактинемия (см. раздел I)
Нарушение функции гипоталамуса (см. раздел I):
отсутствие
полноценной пульсирующей секреции ГтРГ (стресс, беспокойство, пограничная
анорексия, быстрая потеря веса)
2. Нарушение
сигналов обратной связи:
А. Уровень Э2 не снижается достаточно низко чтобы вызвать
должный ответ ФСГ для начальной стимуляции роста фолликула:
Постоянная секреция эстрогенов
Беременность
Опухоль яичника или надпочечника
Нарушение распада и выведения эстрогенов
Заболевания щитовидной железы (гипо-, гипертиреоидизм)
и печени
Неполовые источники эстрогенов
Психологический и физический стресс увеличивают
секрецию надпочечниками предшественников Э
Жировая ткань способна к конверсии андростендиона в Э
В. Уровень Э2 может быть недостаточным для положительного
стимулирующего эффекта, вызывающего овуляторный пик ЛГ:
Неполноценность
фолликула у женщин в перименопаузе Нарушение ответа фолликула на ГТ
(резистентность яичника, перименопауза)
3. Факторы внутри
яичника, определяющие овуляцию.
Фолликул может остановиться в росте или не овулировать,
если любой из нижеследующих процессов будет слабо выражен или отсутствовать,
что возможно при инфекционном процессе, эндометриозе, ввиду качественных или
количественных изменений рецепторов к гормонам (нечувствительность яичников),
вследствие недостаточного биологического эффекта при неправильном строении молекул
гонадотропинов (гетерогенность гликопептидных гормонов).
Выбор
доминантного фолликула (5-7 день цикла), и последующий значительный рост
периферического уровня Э2 Секреция доминантным фолликулом Э2 угнетает выделение
ФСГ.
IGF-II,
вырабатываемый в тека-клетках в ответ на стимуляцию гонадотропинами, усиливает
стимуляцию ЛГ продукции андрогенов в тека-клетках. IGF-II стимулирует пролиферацию гранулёзных
клеток, процессы ароматизации и синтез прогестерона. ФСГ, блокируя синтез связывающего белка, усиливает
действие IGF-II.
ФСГ стимулирует
выработку ингибина и активина гранулёзными клетками. Активин усиливает действие ФСГ, образование
его рецепторов.
Ингибин усиливает
стимулирующее действие ЛГ на синтез андрогенов в тека-ткани, обеспечивая наличие
субстрата для ароматизации в Э в гранулёзных клетках. Рост Э2 в середине цикла через положительную
обратную связь обеспечивает рост секреции ЛГ. Действие Э вызывает изменения в молекуле гонадотропинов, повышая
биологическую активность ЛГ. Ингибин,
секретируемый гранулёзными клетками под влиянием ФСГ, прямо угнетают его
секрецию ГФ. ФСГ вызывает образование на
гранулёзных клетках рецепторов к ЛГ.
4. Концентрация
андрогенов в фолликуле.
Андрогены в низких концентрациях усиливают процесс ароматизации,
вызываемый ФСГ, и выработку Э. При
высокой концентрации А блокируют процесс ароматизации и образование рецепторов
к ЛГ под воздействием ФСГ, возникновение доминантного фолликула, вызывают
атрезию фолликула.
5. Избыточная
масса тела.
Повышение
периферической ароматизации А в Э. Снижение уровня глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG), приводит
к увеличению концентрации свободного Э2 и тестостерона. Увеличение уровня инсулина стимулирует
выработку А стромой яичников.
Нормализация веса устраняет все нарушения!
Выяснение причины.
А. Редкая
ситуация Этиология ановуляции определяется единственным фактором: опухоль
гипофиза, анорексия, дисгенезия гонад, гиперпролактинемия, ожирение. В. Типичная ситуация. Точную причину
ановуляции выяснить невозможно.
Следует отметить:
исходы ановуляции
предсказуемы, доступны контролю и коррекции; диагноз формулируется только на
основании клинических признаков; специфического критерия ановуляции не
существует; рутинное определение содержания ФСГ и ЛГ не показано (20-40%
пациентов имеют нормальный уровень ЛГ); рутинное УЗИ не показано;
Клиническая
картина зависит от степени сохранности функции яичников и может выглядеть как:
аменорея
гирсутизм
дисфункциональные
маточные кровотечения гиперплазия эндометрия и рак эндометрия заболевания
молочных желёз бесплодие, требующее стимуляции овуляции поликистозные яичники
(ПКЯ)
Поликистозные
яичники
Следует
запомнить:
Женщины с
олигоменореей, гирсутизмом и ожирением, у которых определяются увеличенные
поликистозные яичники, представляют примеры крайней степени проявления
синдрома. Целесообразно избегать термина
“синдром поликистозных яичников”. Необходимо рассматривать это состояние, как
стойкую ановуляцию, имеющую множество причин и клинических проявлений. Важно распознавать и исключать такие
специфические состояния, как гиперплазия надпочечников, синдром Кушинга,
гиперпролактинемия, опухоль, синтезирующая андрогены.
Характерные
признаки поликистозных яичников возникают при любой длительности
ановуляции. Сколько причин ановуляции,
столько и причин поликистозных яичников. ПКЯ являются результатом функциональных расстройств, а не следствием
специфического центрального или локального дефекта.
Ультрасонографические признаки, типичные для ПКЯ, имеют от 8 до 25%
нормальных женщин: увеличенное число фолликулов, часто расположенных в виде
ожерелья, увеличенные в объёме яичники, в основном за счёт увеличения стромы.
Даже женщины, принимающие гормональные контрацептивы, могут иметь подобную
ультразвуковую картину яичников (14%). Большинство женщин с ультразвуковой картиной ПКЯ эндокринологически
нормальны. УЗИ не является необходимым
для диагностики ПКЯ.
Особенности
гормонального статуса связаны с постоянным ростом новых фолликулов, не
доходящих до полного “созревания” и овуляции, что приводит к накоплению
фолликулярной ткани на различных этапах своего развития.
Относительное
“постоянство” уровня гонадотропинов (ЛГ, ФСГ) и половых стероидов (Э2). Уровень Э2 соответствует ранней фолликулярной
фазе. В крови повышен уровень эстрона вследствие периферической конверсии
повышенных концентраций андростендиона в эстрон. Концентрация ЛГ превышает норму, уровень ФСГ
низкий или по нижней границе нормы. Рост
амплитуды и частоты пиков ЛГ, повышение его биологической активности.
Причины:
— отсутствие действия прогестерона уменьшает угнетающее
влияние опиоидов на гипоталамус
— повышение уровня циркулирующих эстрогенов (свободный
Э2, эстрон) приводит к росту чувствительности ГТ и ГФ
Повышенное, под воздействием ЛГ, содержание в крови
андрогенов, синтезируемых в яичниках: тестостерона, андростендиона,
17-гидроксипрогестерона, дегидроэпиандростерона (ДЭА), и, синтезируемого в
надпочечниках дегидроэпиандростерона сульфата (ДЭАС).
Следствия:
— блокада
процессов ароматизации и синтеза Э в фолликуле;
— ускорение
атрезии фолликула, поддерживающее стойкую ановуляцию.
Снижение
наполовину содержания белка, связывающего половые стероиды (SHBG) вследствие
угнетения его синтеза в печени тестостероном и инсулином.
Следствия:
— повышение
уровня свободного Э2 без повышения секреции;
— повышение
уровня свободного тестостерона в 2 раза.
Прогестероновая
проба положительна Выводы:
ПКЯ являются результатом формирования порочного круга:
повышенный
уровень ЛГ — рост продукции А – конверсия А вне яичников на фоне снижения SHBG
– рост уровня Э, начало которому могут положить многие обстоятельства. Функциональные нарушения в любой точке
менструального цикла ведут к одному результату: ПКЯ. ПКЯ являются симптомом, а не
заболеванием. Увеличение яичников не
является главным признаком заболевания и может не учитываться при постановке
диагноза, а пациентов с увеличенными яичниками следует рассматривать как
длительно болеющих, с максимально выраженными морфологическими признаками
стойкой ановуляции.
Не существует
специфического патофизиологического дефекта: реакция ГТ-ГФ не нарушена, и
полностью соответствует постоянно повышенному уровню Э; существующие изменения
в физиологии являются функциональными нарушениями, связанными с накоплением и
увеличением продукции А вследствие отсутствия овуляции; развитие ПКЯ может быть
следствием: продукции А вне яичника, опухоли яичника, выделяющей А, или
введения А извне (транссексуалы); при ПКЯ обратимо блокирована секреция ФСГ, и
не существует дефекта энзима, определяющего синтез стероидов.
6. Успех лечения
определяется изменением соотношения ФСГ/андрогены:
вариант А — увеличить секрецию ФСГ: лечение кломифеном;
вариант Б — снизить уровень андрогенов: клиновидная резекция, преодолевающая
блок активности гранулёзных клеток андрогенами.
7. Возможна
cпонтанная овуляция. Так как предвидеть овуляцию невозможно, следует
рассмотреть необходимость контрацепции.
8. Возможна
наследственная основа заболевания: у родственников пациентов с ановуляцией,
гиперандрогенией и ПКЯ наблюдается повышенная частота гиперинсулинемии у женщин
и раннего облысения у мужчин; у пациентов с ановуляцией и ПКЯ найден
специфический локус на гене инсулина; аутосомно-доминантный тип наследования
позволяет прогнозировать, что до 50% матерей и сестёр в семье пациента могут
иметь это же расстройство.
Резистентность к
инсулину.
1. Связь между
повышением устойчивости к инсулину и ПКЯ является общепризнанной (См.
Приложение 5).
2. Врождённые
причины гиперинсулинемии и гиперандрогении являются редкостью:
“синдром типа А”
— следствие мутации гена рецепторов
инсулина, что
ведёт к снижению числа рецепторов в
тканях-мишенях
“синдромом типа
В”- наличие аутоантител к рецепторам
3. Устойчивость
тканей к инсулину при ПКЯ связано с фосфорилированием в рецепторе инсулина
серина вместо тирозина, что блокирует транспорт глюкозы
4. Нарушение
действия инсулина касается только транспорта глюкозы, но другие его
биологические свойства не меняются: стимуляция синтеза А в надпочечниках и
яичниках
5. При высоких
концентрациях инсулин связывается с рецепторами инсулиноподобного фактора роста
(IGF) I типа, активация которых повышает чувствительность тека-клеток,
вырабатывающих андрогены, к действию ЛГ
6. Свойства
инсулина, которые увеличивают гиперандрогению: блокада синтеза в печени SHBG
независимо от влияния половых стероидов блокада синтеза в печени протеина,
связывающего IGF, что приводит к повышению его содержания в системе циркуляции
и местной активности в яичниках (см. “Причины”, П. 3)
7. Разные причины
устойчивости к действию инсулина дают одинаковую клиническую симптоматику
8. Роль ожирения:
Мужской или центральный тип ожирения (преимущественное
накопление жира на животе, в органах брюшной полости и соотношение окружностей
талии и бедра более 0,85), указывающий на устойчивость к инсулину и увеличение
продукции А, приводит к появлению факторов риска сердечно-сосудистых
заболеваний: гипертензии, повышению уровня холестерина с неблагоприятным
изменением его состава. Cочетание
повышенной секреции андрогенов и резистентности к инсулину встречается у женщин
с ановуляцией как при наличии ожирения, так и без него. Оба состояния: ановуляция с ПКЯ и ожирение
сопровождаются резистентностью к инсулину, а сочетание этих состояний
усугубляет имеющиеся расстройства метаболизма.
Гипертекоз
Скопления
лютеинизированных клеток, напоминающих тека-клетки, рассеянные в строме
яичника. Гистологическая картина
гипертекоза не отличается от ПКЯ.
Особенности:
клинически более
выражена андрогенизация; более низкий уровнем ЛГ, что связано с блокадой более
высоким содержанием тестостерона действия Э на уровне ГТ-ГФ; выраженность
гипертекоза пропорциональна степени резистентности к инсулину, так как инсулин
стимулирует пролиферацию интерстициальных тека-клеток; гипертекоз следует
рассматривать, как проявление всё того же состояния стойкой ановуляции, но
большей интенсивности.
Возможности медикаментозного лечения:
Метформин повышает
чувствительность к инсулину и, в основном, значительно снижает глюконеогенез
(синтез глюкозы печенью). Приём метформина женщинами с ожирением и ПКЯ в дозе
500 мг трижды в день.
уменьшает
гиперинсулинемию; базальную и стимулированную секрецию ЛГ; содержание
свободного тестостерона; восстанавливает овуляцию и способствует наступлению
беременности; увеличивает эффект применения кломифена (до 90%); снижает массу
тела.
Клинические следствия стойкой ановуляции
Бесплодие.
Нарушение менструального цикла от аменореи (50%) до
дисфункциональных маточных кровотечений (30%). Появление гирсутизма (70%), облысения, угрей. Повышенный риск рака эндометрия (в 3 раза) и
молочной железы. Внимание! Вне зависимости от возраста, у пациентов с
длительной ановуляцией целесообразна биопсия эндометрия.
Повышенный риск
сердечно-сосудистых заболеваний. Повышенный в 5 раз риск сахарного диабета (при резистентности к
инсулину): возраст появления признаков заболевания на 30 лет меньше, чем в
популяции.
Проявления акромегалии
(при резистентности к инсулину).
Лечение ановуляции:
Цель лечения
Снизить продукцию
и уровень А в системе циркуляции.
Защитить
эндометрий от постоянного воздействия Э. Поддерживать образ жизни, ведущий к снижению веса тела.
Снизить риск
сердечно-сосудистых заболеваний. Устранить гиперинсулинемию, повышающую риск сердечно-сосудистых
заболеваний и сахарного диабета. Стимуляция овуляции для достижения беременности.
Методы лечения:
Женщина желает забеременеть:
Необходима стимуляция
овуляции кломифеном, при неэффективности — клиновидная резекция яичников или
применение ГТ. При наступлении беременности у пациента с ПКЯ существует
повышенный риск самопроизвольного выкидыша.
Пациентка не желает быть беременной:
1. Гестагены назначаются
с целью предупредить гиперплазию и атипию эндометрия: МПА по 5-10 мг ежедневно
в течение 10 дней каждого месяца. У молодых женщин с ановуляцией подобное
назначение гестагенов может осложниться спонтанной овуляцией и кровотечение
начнётся в иное время, чем ожидаемое кровотечение отмены.
2. При
необходимости надёжной контрацепции более подходящим является назначение
низкодозированных КОК. периодическое
ежемесячное применение гестагенов не оказывает существенного влияния на
продукцию А в ПКЯ; подавление КОК продукции А в яичниках улучшает липидный
состав крови, что ещё более выражено при одновременном назначении
антиандрогенов (флутамид); низкодозированные КОК оказывают минимальное влияние
на обмен углеводов, и для большинства женщин с гиперинсулинемией и
гиперандрогенией их приём имеет лечебное действие, а изменения в обмене
инсулина и глюкозы рассматриваются, как не имеющие клинического значения.
3. Агонисты ГтРГ
назначаются пациентам, устойчивым к лечению КОК.
4. У женщин с
ожирением главным является снижение массы тела: значительное повышение частоты
овуляции и беременности; улучшение менструальной функции; снижение уровня
инсулина и свободного тестостерона; критерий успешного лечения: индекс массы
тела менее 27 и окружность талии менее 90 см; снижение массы тела на 5-10%
существенно снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний.
Статья
опубликована на сайте http://www.trimm.