Аутоиммунный гипогонадизм

Актуальность темы. В настоящее время 15% всех
супружеских пар в мире являются бесплодными. В структуре бесплодия существует
примерный паритет женского и мужского факторов. При сохраненном ритме
менструаций основная причина обращений женщин к гинекологу — бесплодие.

На правах рукописи

 

 

 

 

 

Гзгзян Александр Мкртичевич

 

 

 

АУТОИММУННЫЙ
ГИПОГОНАДИЗМ

(ПАТОГЕНЕЗ,
ДИАГНОСТИКА, ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ)

 


 

 

14.00.01- акушерство и гинекология

14.00.03- эндокринология

 

 

 

 

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Санкт-Петербург – 2007

 

 

 

Работа выполнена в Государственном учреждении Научно —
исследовательском институте акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН.

Научные консультанты:

академик РАМН, заслуженный детель науки РФ, доктор медицинских
наук,  профессор

 

 

 

Айламазян Эдуард Карпович

заслуженный деятель науки РФ, доктор
медицинских наук,

профессор

 

 

 Потин Владимир Всеволодович

Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук,  профессор 

 

 

 

Сметник Вера Петровна

Доктор медицинских наук,

профессор

 

 Савицкий Геннадий Александрович

 

Доктор медицинских наук,

профессор 

 

 

Сильницкий Пантелеймон
Александрович

Ведущая организация: Военно-медицинская академия  им. С.М. Кирова

 Защита состоится  "___ " _____________ 2008г.  в  _____  часов

на заседании диссертационного совета Д 001.021.01 при ГУ НИИ
акушерства и гинекологии им. Д.О.Отта РАМН, 199034, Санкт- Петербург,
Менделеевская линия, д.3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ
акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН

Автореферат разослан  "____" _____________ 2007г.

Ученый секретарь
диссертационного совета 

доктор медицинских наук   Бобков
Валентин Михайлович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

 

Актуальность темы. В настоящее время 15% всех
супружеских пар в мире являются бесплодными. В структуре бесплодия существует
примерный паритет женского и мужского факторов. При сохраненном ритме
менструаций основная причина обращений женщин к гинекологу — бесплодие.
Содержание гонадотропных гормонов у этого контингента больных, как правило, не
выходит за пределы физиологических колебаний. Примерно у трети из них выявляется
первично – овариальный уровень поражения в системе гипоталамус-гипофиз-яичники
[Потин В.В. и соавт., 1990; Айламазян Э.К. и соавт., 1994; Ниаури Д.А., 1995]. У 30-69% больных с
гипергонадотропной аменореей, и примерно у 30% больных с нормогонадотропной
первично-яичниковой недостаточностью выявляются антиовариальные аутоантитела [Luborsky J.L. et al., 1990; Гзгзян А.М., 1995; Смагина Е.Е.,
1996].

В
стандартный перечень обследования мужчин по причине бесплодия в браке введено
определение антиспермальных аутоантител. Данные об их возможном воздействии на
процесс оплодотворения противоречивы, и единая позиция по влиянию
антиспермальных аутоантител на развитие бесплодия не выработана [Божедомов В.А. и соавт., 2000; Bohring C. et al., 2003; Shibahara H. et al., 2003]. По этой же причине отсутствует единый подход к терапии этого состояния. Практически отсутствуют
клинические исследования, направленные на выявление аутоиммунного процесса в
интерстициальных клетках (клетках Лейдига) тестикулов, которые продуцируют
основной андроген- тестостерон. В то же время у 30-60% больных с олиго-астено-тератозооспермией
и нормальным содержанием гонадотропных гормонов в крови причина развития гипогонадизма
остается не выясненной [De Kretser D.M. et al., 1999; Нишлаг Э., Бере Г.М., 2005].

Основными
методами диагностики аутоиммунного заболевания являются: гистологический,
иммуногистологический и метод выявления циркулирующих аутоантител к антигенам
клеточных структур пораженного органа. Помимо определения антиовариальных и
антитестикулярных антител, дополнительным диагностическим критерием
аутоиммунного гипогонадизма может явиться обнаружение аутоантител к
стероидпродуцирующим клеткам других эндокринных органов и неорганоспецифических
антител — антинуклеарных, антимитохондриальных, к клеткам гладкой мускулатуры и
ДНК, ревматоидных факторов [Belvisi L. et al., 1993; Muechler E.K. et al., 1991]. Однако на сегодняшний день отсутствует четкий
алгоритм диагностики аутоиммунного гипогонадизма у мужчин и женщин, что не
позволяет оценить реальную распространенность этой патологии в популяции и
проводить адекватную терапию.

Патогенез
аутоиммунных заболеваний сложен и связан с взаимодействием многих факторов:
генетических, тригерных, снижения активности регуляторных клеток иммунной
системы, распространения эпитопа, нарушение сигнальных систем Т- и В-
лимфоцитов. При этом в начале заболевания могут быть задействованы одни клетки
иммунной системы и цитокины, которые затем замещаются другими эффекторными
клетками и продуктами их секреции [Davidson A., Diamond B., 2001;  Zouali М.
et al. , 2004]. В последние два десятилетия разработано
несколько экспериментальных моделей аутоиммунного поражения гонад [Lou Y.H. et al., 1996; Bagavant H. et al., 2002; Suescun M.O. et al., 2003]. Отмечено частое (30-50%)
сочетание аутоиммунного процесса в гонадах с другой аутоиммунной патологией — с
недостаточностью коры надпочечников аутоиммунного происхождения, аутоиммунным
тиреоидитом, гипопаратиреозом, сахарным диабетом 1 типа, с системной красной
волчанкой и др. [Мешкова И.П. и соавт.2000; Betterle C. et al., 1993;
Dal Pra С. et al.,
2003]. Сочетанное течение
аутоиммунных заболеваний указывает на общность механизмов развития различной
аутоиммунной патологии.

Вышеизложенное
свидетельствует о необходимости углубленного изучения патогенеза, разработке
методов диагностики и лечения распространенной патологии репродуктивной системы
— аутоиммунного гипогонадизма.

 Цель исследования состоит в разработке методов диагностики и патогенетической
терапии аутоиммунного поражения гонад.

Задачи исследования

1. Выяснить частоту встречаемости
аутоиммунного поражения гонад у мужчин и женщин с гонадной недостаточностью.

2. Разработать критерии диагностики
аутоиммунного поражения гонад.

3. Определить клинические, гормональные  и эхографические характеристики аутоиммунного
поражения гонад у женщин и мужчин.

4. Изучить лечебную эффективность
гормональной терапии андрогенами и системной энзимотерапии при аутоиммунном
орхите.

5. Изучить лечебную эффективность
заместительной терапии эстроген-гестагенными препаратами, антигонадотропных
препаратов (агонисты люлиберина), иммуносупрессивной терапии глюкокортикоидами
и системной энзимотерапии у женщин с аутоиммунным оофоритом.

6. Изучить возможности применения
антиэстрогенов для стимуляции овуляции у больных аутоиммунным оофоритом.

Диссертация выполнена в соответствии с основным планом
научно-исследовательских работ НИИ акушерства и гинекологии им.Д.О.Отта
РАМН (директор- академик РАМН з.д.н. РФ
д.м.н. профессор Э.К.Айламазян) в отделе
эндокринологии репродукции (зав. отделом- з.д.н. РФ д.м.н. профессор В.В.Потин)

 

Научная новизна и значимость. Впервые
на репрезентативном клиническом материале показана возможность выделения
самостоятельных нозологических единиц: аутоиммунного оофорита и аутоиммунного
орхита. Определена частота их встречаемости среди больных с недостаточностью
функции гонад. Определены критерии диагностики этих заболеваний, основанной на
определении циркулирующих аутоантител к микросомальной фракции клеток, продуцирующих
половые стероидные гормоны. Разработан авторский вариант тест-системы
определения этих аутоантител в крови, защищенный патентом на изобретение.
Обоснован патогенетический механизм развития аутоиммунного поражения гонад,
основой которого является аутоиммунное поражение стероидпродуцирующих клеток,
приводящее к нарушению гормональной и генеративной функции гонад. Разработаны принципы
лечения аутоиммунного оофорита и аутоиммунного орхита, основанные на
максимальном снижении функциональной нагрузки с поврежденных органов в
сочетании с противовоспалительным действием.

 

Практическая значимость. Разработан диагностический критерий аутоиммунного
поражения гонад- определение антиовариальных и антитестикулярных аутоантител в
крови, который может быть использован в качестве скринингового метода
диагностики аутоиммунного оофорита и аутоиммунного орхита в амбулаторной сети.
Разработанные методы лечения аутоиммунного орхита позволяют увеличить долю
успеха медикаментозного лечения нарушений сперматогенеза, что снижает
необходимость применения методов вспомогательной репродукции у этих больных.
Предложенные методы лечения нормогонадотропной формы аутоиммунного оофорита
позволяют уменьшить интенсивность аутоиммунного процесса в яичниках и
восстанавливать овуляторный менструальный цикл у 70% больных. У больных
гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита патогенетически обосновано
применение заместительной гормональной терапии. Установлена низкая
эффективность лечения аутоиммунного оофорита глюкокортикоидными препаратами.

 

 Основные положения,
выносимые на защиту.

1. Аутоиммунный оофорит и аутоиммунный
орхит являются самостоятельными нозологическими единицами- органоспецифическими
аутоиммунными заболеваниями, в патогенезе которых ведущая роль принадлежит
аутоиммунному поражению стероидпродуцирующих клеток гонад, которое приводит к
их гормональной недостаточности и снижению продукции полноценных половых клеток.

2. Аутоиммунный оофорит и аутоиммунный
орхит диагностируются путем определения аутоантител к микросомальной фракции
стероидпроцирующих клеток гонад твердофазным иммуноферментным методом.

3. Клиническая картина аутоиммунного
оофорита характеризуется снижением гормональной функции яичников в сочетании с
нарушением процессов созревания фолликула и овуляции, в редких случаях может
проявляться лютеиновой недостаточностью. Аутоиммунный орхит клинически
проявляется нарушениями сперматогенеза различной степени выраженности на фоне
относительной гормональной недостаточности. Оба аутоиммунных заболевания у
части больных могут сочетаться с аутоиммунными процессами иной локализации.

4. Лечение аутоиммунного оофорита и
аутоиммунного орхита основано на принципе максимальной функциональной разгрузки
гонад за счет обратимого подавления их гормональной функции в сочетании с
противовоспалительным действием системной энзимотерапии, что обеспечивает патогенетический
подход к терапии этих заболеваний.

 

Апробация работы и внедрение результатов исследования в практику. Материалы диссертации доложены на III Всероссийском съезде
эндокринологов (апрель 1996 г., Москва), V Съезде Российской ассоциации
ультразвуковой диагно­стики в перинатологии
и гинекологии,  I Российском Семинаре
международного общества ультра­звуковой
диагностики в акушерстве и гинекологии
(ISUOG) (15-17 июня 1998 г., Санкт-Петербург), II Cъезде акушеров- гинеколо­гов
Северного Кавказа (9-11 сентября 1998 г., Ростов на Дону), Российской конференции,
посвященной 100-летию со дня рождения академика АМН СССР В.Г.Баранова (6-7 апреля
2000 г., Санкт-Петербург), II Российском
форуме "Мать и  дитя" (18-22
сентября 2000 г., Москва), IV Всероссийском конгрессе эндокринологов (1-5 июня 2001
г., Санкт-Петербург), Конференции "Новые горизонты гинекологической
эндокринологии" (9-12 сентября 2002 г., Москва), VI Всероссийской научной конференции с
международным участием "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге". "Молекулярные
основы иммунорегуляции, иммунодиагностики и иммунотерапии" (20-23 мая 2002
г., Санкт-Петербург), I Евро-Азиатском конгрессе "Событие года в акушерстве
и гинекологии" (20-22мая 2004 г., Санкт- Петербург), V Всероссийском конгрессе
эндокринологов (30 октября — 2 ноября 2006 г., Москва).

По теме диссертации
опубликовано 35 научных работ, 3 учебных пособия, оформлен патент Российской
Федерации на изобретение (№ 2216742 от 11/01/2002 г.).

Основные результаты
работы используются в
научно-практической работе отдела эндокринологии репродукции и научно-поликлиническом
отделении ГУ НИИ акушерства и гинекологии им.Д.О.Отта РАМН, в преподавании
курса эндокринологии репродукции для обучения врачей акушеров-гинекологов,
андрологов-урологов, клинических ординаторов, аспирантов. Результаты
исследования внедрены в работу кафедры эндокринологии СПбМАПО, кафедры
акушерства и гинекологии СПбГУ.

 

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 217 страницах
машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания
материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их
обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего
321 автора. Работа иллюстрирована 29 таблицами и 59 рисунками.

 

 

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

 

МАТЕРИАЛ И
МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

 

Общая характеристика обследованных
больных

 

Нами обследовано 2280
женщин в возрасте от 17 до 45 лет с различными формами яичниковой недостаточности и 268 мужчин в
возрасте от 22 до 47 лет с гипогонадизмом, проявлявшимся нарушениями сперматогенеза
и  гормональной недостаточностью яичек, за
период с 1994г. по 2006г.

Для проведения
исследования и решения поставленных задач были сформированы несколько групп
больных. Первую основную группу составили 680 женщин с недостаточностью
яичников и наличием циркулирующих антиовариальных аутоантител. Возраст больных
этой группы колебался от 17 до 45 лет и в среднем составил 28,9 ± 0,2 года. У
60 больных была гипергонадотропная недостаточность яичников, проявлявшаяся
вторичной аменореей. У остальных 620 больных содержание гонадотропных гормонов
в крови находилось в пределах физиологических колебаний. Недостаточность
яичников клинически проявлялась нарушениями менструального цикла различной
степени выраженности у 76,2% больных. У
23,8% больных ритм менструаций был сохранен. Хроническая ановуляция была
диагностирована у 91,6% больных, в их число вошли 8,4 % больных с лютеинизацией
неовулировавшего фолликула, недостаточность
желтого тела определена у 8,4% больных.

Во вторую основную группу
вошли 37 мужчин с гипогонадизмом и наличием антитестикулярных аутоантител в
крови. Возраст больных колебался от 24 до 47 лет и в среднем составил 32,1± 0,9
года. Уровень гонадотропных гормонов в крови у всех больных этой группы находился
в пределах физиологических колебаний.

Были сформированы две
контрольные группы: одна из них состояла из 28 здоровых женщин репродуктивного возраста (средний
возраст 28,5±0,5 года) с овуляторным циклом, подтвержденным уровнем
прогестерона в крови на 19-23 день цикла и наличием желтого тела при
ультразвуковом мониторинге. Вторая контрольная группа состояла из 26 здоровых
мужчин, сопоставимых по возрасту с группами обследованных больных (средний
возраст 30,5±0,9 года) и наличием беременности
у половых партнерш в течение последних 2 лет.

 

Методы исследования

 

Все обследованные больные
проходили общепринятое клиническое и лабораторное обследование, проводимое при
обращении по планированию бере-

менности. Гормональное исследование
включало определение содержания в крови фолликулостимулирующего (ФСГ),
лютеинизирующего (ЛГ) гормонов и эстрадиола у женщин на 5-7 день спонтанного
менструального цикла, пролактина,
прогестерона и эстрадиола на 19-23 день менструального цикла иммуноферментным
методом с использованием коммерческих наборов ("Алкор-био", Россия).
У мужчин проводилось определение в крови ФСГ, ЛГ, пролактина, тестостерона и
свободного тестостерона.

Определение антиовариальных
и антитестикулярных аутоантител проводили с использованием варианта
твердофазного иммуноферментного анализа по авторской методике [Патент РФ, 2002].
Для оценки диагностической состоятельности этого метода было проведено
сравнительное исследование с использованием метода непрямой иммунофлюоресценции.
Результаты анализов оценивались вслепую опытными врачами-лаборантами. Случайным
образом было отобрано 45 сывороток больных с гипергонадотропной и
нормогонадотропной недостаточностью яичников и наличием надпорогового уровня
антиовариальных аутоантител, выявленных с помощью тестируемого метола
твердофазного иммуноферментного анализа и 11 контрольных сывороток от здоровых женщин
репродуктивного возраста. Затем все сыворотки были оценены с помощью непрямого
иммунофлюоресцентного анализа. Оценка результатов иммунофлюоресцентного анализа
была полуколичественной: интенсивность свечения оценивалась в баллах от
"0" до "4". При положительной реакции иммунные комплексы локализовались в
гранулезных клетках полостных фолликулов или клетках внутренней теки. Статистический
анализ с использованием критерия соответствия Пирсона "χ²" показал
высокую достоверность совпадения полученных результатов (χ²=29,7, р<0,001).
Аналогичным образом было оценено соответствие результатов определения
антитестикулярных аутоантител методом твердофазного иммуноферментного анализа и
методом непрямой иммунофлюоресценции у 57 больных с нормогонадотропным гипогонадизмом
и у 26 здоровых мужчин. Иммунные комплексы при положительной реакции определялись
в интерстициальных клетках яичек.  Полученные результаты совпадали с высокой
степенью достоверности. (χ²=36,2, р<0,001). Дополнительно был проведен
регрессионный анализ полученных результатов, который также показал высокую
достоверность совпадения результатов.

Всем обследованным
больным проводилось ультразвуковое исследование гениталий на ультразвуковом
сканере Medison SA-8000-Prime (Корея).

Для оценки сперматогенеза
проводилась спермограмма по общепринятой методике [WHO, 1999] с применением критериев строгой
морфологии [Kruger, 1988]

Статистическая обработка
проводилась с использованием пакетов статистических программ EXCEL для WinXP, STATISTICA 6.0, SPSS v 13, Manugistic
Statgraphics v. 5.0. Выборки характеризовали стандартными статистическими
параметрами: количественные признаки (среднее, дисперсия, стандартное отклонение,
ошибка среднего, медиана), качественные признаки (частота, ошибка частоты). Связь
между признаками анализировали при помощи непараметрических методов статистики:
критерий согласия Пирсона (Хи-квадрат), коэффициент ранговой корреляции  Спирмена, критерий Кендалла. Были использованы
также методы логистической и Пуассоновской регрессии. Для выявления признаков,
по значению которых можно предсказать исход, применяли дискриминантный анализ.

 

РЕЗУЛЬТАТЫ
ИССЛЕДОВАНИЯ

 

Результаты предварительного обследования мужчин с

нормогонадотропным гипогонадизмом
неясной этиологии

 

Обследовано 268 мужчин в
возрасте от 22 до 47 лет с нарушениями сперматогенеза различной степени
выраженности. Причиной обращения за андрологической помощью являлось
планирование беременности в браке или установленное бесплодие. Средний возраст
больных составил 30,7±0,3 (Ме – 29,0) года. Первичное бесплодие в браке имело место у 241 (89,6%) больного, вторичное
– у 24 (9%) больных. Из анамнестических данных была определена частота
сопутствующих заболеваний у больных с нормогонадотропным гипогонадизмом неясной
этиологии. Наибольшую распространенность имели хронические воспалительные
заболевания мочеполовой системы, которые имелись у 162 (60,4%) больных. Был
проведен анализ пяти основных параметров спермограммы: объема, концентрации,
процентного соотношения прогрессивно подвижных, аномальных и нормальных форм
сперматозоидов у больных нормогонадотропным гипогонадизмом неясной этиологии и
у здоровых мужчин. Выявлено статистически достоверное (р<0,001) снижение
концентрации сперматозоидов, уменьшение относительного количества прогрессивно
подвижных и нормальных форм сперматозоидов. Объем эякулята в обследованных
группах достоверно (р>0,05) не отличался.

При эхографическом
исследовании предстательной железы и яичек было показано достоверное (р<0,001)
увеличение размеров предстательной железы по сравнению с этим показателем у
здоровых мужчин. Это обстоятельство можно объяснить наличием хронического
простатита у 20,1% этих больных. Одновременно было выявлено достоверное (р<0,001) уменьшение объема обоих яичек у
обследованных больных по сравнению с показателями в контрольной группе. При
статистическом анализе не было выявлено достоверной корреляции между объемом
тестикулов и концентрацией прогрессивно
подвижных сперматозоидов в эякуляте. Оценка результатов гормонального
исследования больных с нормогонадотропным идиопатическим гипогонадизмом не выявила достоверных отличий в
уровнях ФСГ и ЛГ в крови по сравнению с этими показателями у здоровых мужчин. Было установлено
статистически достоверное (р<0,001) снижение содержания тестостерона и его
свободной фракции в крови больных нормогонадотропным гипогонадизмом неясной
этиологии. Не было выявлено корреляционной зависимости между содержанием
андрогенов в крови и концентрацией прогрессивно подвижных сперматозоидов в
эякуляте. Не было также выявлено корреляционной связи  между содержанием тестостерона в крови и
возрастом больных.

 В качестве скринингового теста всем
больным с нормогонадотропным гипогонадизмом неясной этиологии проводилось
определение антитестикулярных антител в крови. По правилу "двух сигм (σ)" было
установлено пороговое

 

Рис.1. Результаты
определения антитестикулярных антител у больных нормогонадотропным
гипогонадизмом неясной этиологии: 1 – больные с уровнем антитестикулярных антител,
превышающим пороговое значение (400 Е/мл), 2 – больные с уровнем антител, не достигающим
порогового значения, 3 – здоровые мужчины.

 

значение содержания антитестикулярных
антител в крови – 400 Е/мл. По результатам этого исследования (рис.1) у 37 (13,8%)
из 268 больных с нормогонадотропным гипогонадизмом было выявлено повышенное
содержание антитес-

тикулярных антител в крови. Их
среднее значение в крови составило

738,7±47,1 Е/мл. Полученные
данные позволили рассматривать аутоиммунный
процесс в яичках в качестве этиологического фактора развития тестикулярной
недостаточности у 13,8% больных нормогонадотропным гипогонадизмом, приводящей к
снижению как гормональной, так и герминативной функции гонад.  

 

Результаты предварительного обследования женщин с нормогонадотропной
первично-яичниковой недостаточностью

 

Формирование основной
группы больных, которые в дальнейшем были включены в исследование согласно критериям включения и исключения, проводилось по результатам предварительного
обследования 2220 женщин в возрасте от 17до 45 лет с нормогонадотропной
недостаточностью яичников, проявлявшейся ановуляцией или лютеиновой недостаточностью.
В ходе стандартного клинического обследования, включавшего оценку данных анамнеза,
объективного осмотра, результатов гормонального, эхографического и рентгенологического
исследования были исключены внегонадные причины развития недостаточности функции
яичников у этих больных. При необходимости, для подтверждения интактности
механизма положительной обратной связи между яичниками и гипофизом применялся
тест с экзогенным эстрадиолом (Потин В.В. и соавт.1990, Ниаури Д.А. 1995).

Средний возраст больных с
первично-яичниковой недостаточностью составил 29 лет. В результате проведенного
обследования было установлено, что недостаточность яичников проявлялась
хронической ановуляцией у 91,2% больных и недостаточностью лютеиновой фазы цикла — у 8,8% больных. Вместе с тем, у
36% больных ритм менструаций был сохранен и еще у 43,3% больных имели
место задержки менструаций не более 30 дней. Это обстоятельство подтверждает
мнение о том, что гормональная недостаточность яичников, обусловленная уменьшением
предовуляторного пика эстрадиола, приводящая к нарушению процесса овуляции, не
всегда приводит к выраженным нарушениям менструального цикла. Жалобы на
бесплодие в браке предъявляли 64,9 % больных с первично-яичниковой
недостаточностью, в большинстве случаев (53,2%)  имело место первичное бесплодие. При анализе зависимости
частоты бесплодия от возраста больных была выявлена статистически достоверная
связь между этими параметрами (χ2=196,0, р<0,001). Анализ анамнестических данных выявил, что более чем
у половины (54,3%) больных с первично — яичниковой недостаточностью имелись
различные гинекологические заболевания. Было также отмечено, что примерно у
четверти (23,7%) из них имело место сочетание двух и более гинекологических
заболеваний. У 9,3% больных был выявлен диффузный фиброаденоматоз молочных
желез. Лидирующее положение в структуре эндокринной заболеваемости у этих
больных занимал диффузный нетоксический зоб, обнаруженный у 9% больных, что
примерно соответствует популяционной распространенности этого заболевания. Ожирение
(2,8%) и сахарный диабет 2 типа (0,7%) встречались реже чем в популяции, что
связано, вероятно, с молодым возрастом обследованных больных.

 Гормональное
обследование больных с первично-яичниковой
недостаточностью показало отсутствие значимых различий в содержании ФСГ и ЛГ в
крови по сравнению с этими показателями у здоровых женщин на 5-7 день менструального
цикла. Было выявлено достоверное (р<0,001) снижение содержания эстрадиола и
прогестерона в крови больных с первично-яичниковой
недостаточностью по сравнению с данными в контрольной группе, что и определяло
гормональную недостаточность яичников у
обследованных больных. Сравнение зхографических показателей обследованных
больных и данных у здоровых женщин выявило снижение объема матки и толщины эндометрия
у больных с первично-яичниковой недостаточностью, которое было статистически
достоверным (р<0,001), несмотря на наличие миомы и аденомиоза у части этих
больных. Уменьшение размеров матки и толщины эндометрия сочетались с достоверно
(р<0,001) меньшим диаметром доминантного фолликула у обследованных больных
по сравнению с данными в контрольной группе. Обращали на себя внимание
существенно (р<0,001) большие размеры яичников и повышенное количество
фолликулов в максимальном эхографическом срезе яичников, являющееся проявлением
универсальной реакции яичников на неблагоприятные факторы как эндогенного, так
и экзогенного происхождения, нарушающие процессы стероидогенеза и
фолликулогенеза. Всем больным с  первично-яичниковой
недостаточностью проводилось определение антиовариальных антител в крови. В
результате обследования здоровых женщин репродуктивного возраста в качестве
порогового уровня антиовариальных антител в крови было принято значение 350 Е/мл.
Повышенное содержание антиовариальных антител

 

Рис.2. Содержание антиовариальных антител в крови больных с аутоиммунным
оофоритом (1), нормогонадотропной первично-яичниковой недостаточностью неясной
этиологии (2) и у здоровых женщин (3).

 

в крови было выявлено у 620 (27,9%)
больных с первично-яичниковой недостаточностью (рис.2). Среднее содержание
антиовариальных антител в крови больных этой группы составило 732,0±13,0 Е/мл.
На основании этих данных мы пришли к заключению, что причиной развития
нормогонадотропной первично яичниковой недостаточности у  27,9% больных этой группы являлось аутоиммунное
поражение яичников.

 

 

 

РЕЗУЛЬТАТЫ
ОБСЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ

АУТОИММУННЫМ
ГИПОГОНАДИЗМОМ

 

Клиническая характеристика больных аутоиммунным орхитом

 

Средний возраст больных
аутоиммунным орхитом составил 32,1±0,9 года.
Длительность заболевания после установленного диагноза составила в среднем
3,9±0,4 года и колебалась в пределах от 1 года до 8 лет. Жалобы на бесплодие в
браке имели 35 (94,5± 3,7%) больных. Из анамнестических данных наиболее частыми
были воспалительные заболевания мочеполовой системы. Чаще всего был отмечен хронический
неспецифический уретрит (45,9 ±8,2%). Варикозное расширение вен семенного
канатика имелось у 18,9± 6,4% больных. Сочетанные аутоиммунные заболевания (аутоиммунный
тиреоидит, сахарный диабет 1 типа, витилиго) были диагностированы у 13,5±5,6% больных. При ультразвуковом
исследовании у больных аутоиммунным орхитом были выявлено достоверное (р< 0,001)
уменьшение среднего объема обоих тестикулов. Гормональное исследование больных
аутоиммунным орхитом показало, что содержание гонадотропных гормонов в крови
находилось в пределах физиологических колебаний и не отличалось от этих показателей в
контрольной группе. Отмечено значительное (р<0,001)снижение средних уровней тестостерона (10,2 нмоль/л) и
его свободной фракции (18,6 пмоль/л) в крови больных аутоиммунным
гипогонадизмом. При корреляционном анализе по Спирмену была выявлена
достоверная положительная зависимость (r=0,3, p=0.04) между содержанием тестостерона
и ЛГ в крови больных аутоиммунным орхитом. Наблюдалась положительная
сопряженность между объемом яичек и уровнем тестостерона в крови (r=0,39, p=0,02). Эта зависимость не была отмечена
в контрольной группе. При корреляционном анализе не было выявлено существенной
связи между уровнем антитестикулярных аутоантител и содержанием андрогенов
(тестостерона и свободного тестостерона), пролактина и гонадотропных гормонов в
крови. Из представленных данных (табл. 1) видно, что по объему, концентрации,
относительному числу прогрессивно подвижных и нормальных форм сперматозоидов имело
место значительное (р<0,001) снижение показателей у больных аутоиммунным
орхитом по сравнению с значениями в контрольной группе.

 

Таблица 1

Основные показатели спермограмм (M± m, Ме) у больных аутоиммунным орхитом(1) и у здоровых мужчин (2)

 Группа
Показатель

1 (n=37)

2 (n=26)

P

M± m

Ме

M± m

Ме

Объем (см3)

4,3±0,3

4,0

5,2±0,3

5,0

<0,01

Концентрация
сперматозоидов х 106

21,7±0,3

20,0

131,5±11,8

134

<0,001

Прогрессивно подвижные сперматозоиды (%)

14,7±1,3

16,0

48,9±1,4

46,5

<0,001

Аномальные сперматозоиды (%)

73,1±2,5

76,0

41,4±1,2

41,0

<0,001

Нормальные формы сперматозоидов (%)

8,2±0,5

8,0

17,5±0,3

18,0

<0,001

Примечание: при
сравнении использован критерий Манна-Уитни; отличия в группах считались достоверными
при р<0,05

 

Не было выявлено связи между
основными показателями спермограмм и уровнем антитестикулярных аутоантител в
крови.  Из приведенных данных можно
заключить, что у больных аутоиммунным орхитом имеется подавление как
гормональной, так и сперматогенной
функции гонад, выражающееся в достоверно более низком уровне андрогенов
(тестостерона и свободного тестостерона) в крови и значительном ухудшении
основных показателей сперматогенеза.

 

Сравнительные результаты лечения
мужчин с аутоиммунным орхитом и идиопатическим нормогонадотропным гипогонадизмом

 

Для определения
эффективности терапии, направленной на улучшение показателей сперматогенеза у
больных с гипогонадизмом, была сформирована группа из 40 больных с нарушениями
сперматогенеза различной степени выраженности в сочетании со сниженным
содержанием андрогенов (тестостерона, свободного тестостерона) в крови или без
него. Уровень циркулирующих антитестикулярных антител в крови этих больных был
ниже 300 Е/ мл (верхняя граница нормы тест-системы). В зависимости от исходного
содержания тестостерона в крови (пороговое значение – 12,5 нмоль/л), группы
больных были разделены на 2 подгруппы. Таким образом, было сформировано 4
подгруппы больных: больные аутоиммунным орхитом с низким содержанием
тестостерона – подгруппа "а" (n=22), больные аутоиммунным орхитом с
надпороговым содержанием тестостерона – подгруппа "б" (n=15) , больные идиопатическим гипогонадизмом
со сниженным уровнем тестостерона в крови – подгруппа "в" (n=18) и больные идиопатическим
гипогонадизмом с надпороговым уровнем тестостерона в крови – подгруппа
"г" (n=22). Больным со сниженным уровнем тестостерона в крови (подгруппы
"а" и"в") был назначен препарат тестостерона андеканоата –
андриол (Organon, N.V., Нидерланды) в дозе 120 мг/сут
в постоянном режиме в течение 6 месяцев. Больные всех четырех подгрупп получали
системную энзимотерапию – вобэнзим (Mucos Pharma, GmbH&Co., Германия) по следующей схеме: первые 4
недели по 5 драже 3 раза в день, затем в меньшей дозе – по 3 драже 3 раза в
день в течение 6 месяцев. Все больные также получали кломифена цитрат –
клостилбегит (Egis Pharmaceuticals, Ltd., Венгрия)
в дозе 100 мг/сут в один прием по схеме-14 дней прием, 14 дней перерыв – 6
циклов терапии. Через 3 и 6 месяцев лечения все больные проходили контрольное
обследование. Клинический эффект от проведенной терапии считался положительным
если по результатам спермограммы
количество прогрессивно подвижных сперматозоидов в общем объеме эякулята
достигало 20 миллионов, или этот показатель улучшался более чем в 2 раза по
сравнению с исходным значением. Через 3 месяца от начала терапии гормональное
исследование не выявило существенных различий в содержании гонадотропных гормонов
по сравнению с исходными показателями. У больных, принимавших андриол, было
отмечено достоверное (р<0,001) повышение уровня свободного тестостерона в
крови, в среднем на 69,3±21,4%. Заключительное обследование больных проходило через
1 месяц после отмены препаратов. Неблагоприятных явлений, связанных с приемом
препаратов, отмечено не было. Ультразвуковое исследование органов мошонки не
выявило изменений по сравнению с исходными данными. Сравнение данных
гормонального исследования, проведенное
в группах больных ("а" и "в") с исходно сниженным
содержанием тестостерона в крови, выявило достоверное (р<0,001) увеличение
содержания тестостерона через 1 месяц после отмены терапии. Уровень
гонадотропных гормонов в крови этих больных достоверно (р>0,05) не отличался
от исходных значений. Это наблюдение указывает на то, что применение тестостерона андеканоата в дозе 120 мг/сут
в течение 6 месяцев не приводит к существенному торможению гонадотропной
функции гипофиза. Определение андрогенов (тестостерон и свободный тестостерон)
в крови больных, не получавших андриол в составе комплексной терапии (подгруппы
"б" и "г"), не выявило достоверных различий в их содержании
до и после проведенного лечения. Уровень антитестикулярных аутоантител у
больных аутоиммунным орхитом после курса лечения достоверно (р<0,001) снизился,
независимо от исходного содержания тестостерона (подгруппы "а" и "б") и в среднем
составил 218,0 Е/мл при исходном значении 660,0 Е/мл. Это отличие было
достоверным (р<0,001 ) и в каждой из групп в отдельности, что указывает на
снижение активности аутоиммунного процесса в результате проведенного лечения. Необходимо
отметить, что среднее количество прогрессивно подвижных сперматозоидов в
эякуляте достоверно (р<0,05) возросло во всех группах больных после курса лечения.
Однако, этот показатель в большей степени (р<0,001) увеличился у больных с
исходно сниженным уровнем тестостерона в крови. Относительное содержание
нормальных форм сперматозоидов также в большей степени (р<0,001) возросло у
больных аутоиммунным орхитом и исходно низким содержанием тестостерона в крови
(подгруппа "а"). Клиническая эффективность лечения в группе больных с
аутоиммунным орхитом и исходно сниженным содержанием тестостерона в крови
(подгруппа "а") достоверно (р< 0,05) превышала этот показатель в
обеих группах больных с идиопатическим гипогонадизмом (подгруппы "в"
и "г"). Отличия по этому показателю между подгруппами больных
"а" и "б" были статистически незначимыми. Применение
пошагового логистического регрессионного анализа выявило статистически
достоверное (р< 0.05) влияние исходного количества прогрессивно подвижных
сперматозоидов в общем объеме эякулята на клинический эффект от проведенной терапии.

Таким образом, применение
системной энзимотерапии в сочетании с кломифена цитратом является эффективным
методом стимуляции сперматогенеза у больных аутоиммунным орхитом. При исходно
сниженном уровне тестостерона в крови необходимо сочетанное применение
препаратов тестостерона для компенсации дефицита эндогенных андрогенов.

 

Результаты обследования женщин с
аутоиммунным оофоритом

 

 

Клиническая характеристика женщин с аутоиммунным
оофоритом.

 

 

Средний возраст больных
составил 28,9±0,2года и колебался в пределах от 17 до 45 лет. Недостаточность
яичников проявлялась хронической ановуляцией у 623 (91.6±1,4%) больных, из них —
у 57( 8,4±1,1%) женщин была выявлена лютеинизация неовулировавшего фолликула.
Недостаточность желтого тела была отмечена у 53 больных (7,8±1,1%), лютеиновые
кисты диагностированы у 4 (0,6+0,3%) больных аутоиммунным оофоритом. Нарушения
менструального цикла различной степени выраженности имели 518 (76.2±1,6%)
больных. У 162 (23.8± 1,6%) больных ритм менструаций был сохранен, однако
хроническая ановуляция у этих больных встречалась в 62,3±3,8% случаев, у остальных женщин имела место
недостаточность лютеиновой фазы цикла, выражавшаяся недостаточностью желтого
тела или лютеинизацией неовулировавшего фолликула. Длительность заболевания у
больных аутоиммунным оофоритом колебалась в широких пределах: от 0,5 года до 22 лет и в среднем составила 4 года,
средний возраст менархе был 13 лет. Жалобы на бесплодие в браке предъявляла 401
женщина (58,9±1,9%), из них у 347(51%) больных имело место первичное и у 54
(7,9%) больных — вторичное бесплодие. Невынашивание беременности в анамнезе
было у 38 (5,6±0,6%) женщин, из них у 15 (39,5%) больных было вторичное
бесплодие. Из сочетанных гинекологических заболеваний наиболее частым был
хронический аднексит (15.9%). У 132 (19,4± 1,5%) больных аутоиммунным оофоритом
были сочетанные аутоиммунные заболевания (аутоиммунный тиреоидит, витилиго, ревматоидный
артрит, хронический аутоиммунный гепатит, системная красная волчанка). Наиболее
распространенным было аутоиммунное поражение щитовидной железы (16,8%)

 Результаты
исследования гонадотропных гормонов в крови выявили их повышенное содержание у
60 (8,8±1,1%) больных аутоиммунным оофоритом.

 

Таблица
2

Содержание
пролактина, эстрадиола и прогестерона в крови у больных гипергонадотропной
формой (1), нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита и у здоровых
женщин (3)

 

 группа
 
показатель

1 (n=60)
(М±m;
Ме)

2(n=620)
(М±m;
Ме)

3(n=28)
(М±m;
Ме)

Р
 

Пролактин (мМЕ/л)

205,7±8,3
214,2

284,2±3,8
267,8

376,7±21,9
382,4

Р1,2 <0,001
Р1,3 <0,001
Р2,3 <0,001

Эстрадиол (пмоль/л)

88,8±7,0
84,4

256,8±4,2
246,2

510,6±22,3
511,3

Р1,2 <0,001
Р1,3 <0,001
Р2,3 <0,001

Прогестерон (нмоль/л)

0,9±0,1
0,8

7,1±0,4
3,4

27,7±1,3
25,9

Р1,2 <0,001
Р1,3 <0,001
Р2,3 <0,001

Примечание: при сравнении групп использован критерий Краскела-Уолиса для
множественных сравнений. Отличия показателей считались достоверными при
значениях р<0,015 с учетом поправки Бонферрони.

По возрасту, индексу массы тела
обследованные группы не отличались от показателей в контрольной группе.
Отмечены значительные (р<0,001) отличия содержания эстрадиола и прогестерона
в крови больных между группами с гипергонадотропной и нормогонадотропной формой аутоиммунного
оофорита и при сравнении каждой из них с контрольной группой, отражающие
усугубление недостаточности стероидпродуцирующей функции яичников в направлении
от здоровых женщин к больным с гипергонадотропной формой аутоиммунного
оофорита. При исследовании корреляционных зависимостей между представленными признаками
было обнаружено, что уровень эстрадиола в крови положительно коррелировал с
содержанием пролактина (r=0,3, p<0.001) и прогестерона (r=0,6, p<0.001) в крови больных аутоиммунным оофоритом. Эта зависимость отражает
чувствительность лактотрофов гипофиза к стимулирующему влиянию эстрадиола. Была
отмечена отрицательная корреляционная зависимость между содержанием ФСГ (r=-0,1, р<0,01), ЛГ (r=-0,2, р<0,001) и эстрадиолом в
крови, отражающая регуляторные взаимоотношения в гипоталамо- гипофизарно-
овариальной системе по механизму отрицательной обратной связи. Была выявлена достоверная отрицательная (по
Кендаллу τ =-4,9, р <0,001) зависимость между содержанием эстрадиола в крови
и выраженностью нарушения менструального цикла. В группе больных с
гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита уровень антиовариальных аутоантител
(579,0 Е/мл) был существенно (р<0,01) ниже, чем у больных с
нормогонадотропной формой заболевания (642,0 Е/мл). При определении
сопряженности содержания антиовариальных аутоантител в крови с гормональными
показателями выявлена прямая корреляционная зависимость между их уровнем и
содержанием эстрадиола (r=0,1, p=0,007) и прогестерона (r=0,1, p=0,014) в крови. Наряду с этим установлена отрицательная зависимость между
уровнем антиовариальных аутоантител и
степенью выраженности нарушения менструаль­ного цикла (τ=-0,1, р=0,002). С
прогрессированием заболевания, вследствие поражения клеток теки яичников аутоиммунным
процессом и частичным их разрушением, количество антигена прогрессивно
уменьшается, что, вероятно, приводит к снижению продукции антиовариальных
аутоантител, которое наблюдается, в частности, у больных с гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита. При эхографическом
исследовании выявлено значительное (р<0,001) уменьшение всех размеров
матки у больных аутоиммунным оофоритом
по сравнению со здоровыми женщинами. При этом  у больных гипергонадотропной формой аутоиммунного
оофорита размеры матки были существенно (р<0,001) меньше, чем у больных
нормогонадотропной формой заболевания. Показатели в группе больных
нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита, в свою очередь, были достоверно (р<0,001) ниже, чем в
контрольной группе. Толщина эндометрия имела наименьшую среднюю величину (0,3±0,02 см) у больных с гипергонадотропной
формой аутоиммунного оофорита, промежуточное значение было у больных с
нормогонадотропной формой заболевания (0,7±0,01см) и наибольшее значение отмечено
в контрольной группе (1,0±0,02 см). Различия между группами были статистически
значимыми (р<0,001). Сравнение результатов биометрии яичников выявило значительное
(р<0,001) уменьшение объема яичников у больных с гипергонадотропной формой
аутоиммунного оофорита по сравнению с данными у больных с нормогонадотропной
формой заболевания и в контрольной группе. Количество фолликулов у больных
гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита было также существенно
меньшим, чем в обеих сравниваемых группах, причем фолликулы определялись лишь у
23 (38,3%) женщин первой группы. Диаметр максимального фолликула у больных
гипергонадотропной формой колебался в пределах 0,3-1,3 см, в среднем составил
0,6±0,1см, что характерно для ранней фолликулярной фазы менструального цикла у
здоровых женщин и свидетельствует о подавлении процесса развития доминантного
фолликула у этих больных. Отсутствие динамических изменений в толщине
эндометрия и размерах фолликулов в яичниках этих больных подтверждают это
положение. Объем яичников больных нормогонадотропной формой аутоиммунного
оофорита достоверно (р<0,001) превышал этот показатель у больных
гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита и у здоровых женщин. По
количеству фолликулов наблюдалась та же закономерность. Наличие повышенного
количества мелких и средних фолликулов в эхографических срезах яичников можно
рассматривать как универсальное проявление яичниковой недостаточности,
встречающееся при любой этиологии ее развития. Диаметр максимального фолликула
у больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита был достоверно (р<0,001) больше, чем у больных
гипергонадотропной формой заболевания, но значительно (р<0,001) меньше, чем
у здоровых женщин. При анализе связей эхографических показателей с другими признаками, выявлена, в частности,
отрицательная корреляционная зависимость между размерами матки и длительностью
нарушений менструального цикла (r =-0,14, р=0,02), а также возрастом менархе (r=-0,21, р<0,001). Толщина
эндометрия положительно коррелировала с размерами матки (r=0,7, р<0,001), количесвом
фолликулов (r=0,28, р<0,001) и содержанием эстрадиола (r=0,5, р<0,001) и прогестерона (r=0,5, р<0,001) в крови на 19-23
день цикла. Была выявлена положительная корреляционная связь максимального
диаметра фолликула с толщиной эндометрия (r=0,4, р<0,001), содержанием эстрадиола
(r=0,3, р<0,001)
и прогестерона (r=0,4, р<0,001) в крови на 19-23 день цикла. За исключением размеров
матки (r=0,13, р=0,03), уровень циркулирующих аутоантител с другими
эхографическими показателями сопряжен не был, Однако, в группе больных с нормогонадотропной формой аутоиммунного
оофорита уровень антиовариальных антител в крови был достоверно (r=0,1, р=0,02) положительно связан
с диаметром максимального фолликула и
отрицательно (r=-0,1, р=0,01) с количеством фолликулов, что подтверждает наше наблюдение
о большей интенсивности аутоиммунного процесса в более активно функционирующих яичниках.

 

 

 

 

 

 

Результаты лечения женщин с аутоиммунным оофоритом

 

Результаты
применения заместительной гормональной терапии и глюкокортикоидных препаратов у
больных гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита

 

В результате рандомизации
были сформированы две группы больных гипергонадотропной формой аутоиммунного
оофорита. Первую группу составили 28 больных, которым была назначена заместительная
гормональная терапия препаратом фемостон 2/10 (Solvay Pharmaceuticals, B.V., Нидерланды), представляющим
собой комбинированный двухфазный препарат, состоящий из 2мг 17-b-эстрадиола и 10
мг дидрогестерона. Препарат принимали ежедневно в непрерывном режиме в течение
3 циклов. Во вторую группу вошли 29 больных, которым была назначена терапия
глюкокортикоидными препаратами – преднизолоном (дексаметазоном) по следующей
схеме: преднизолон назначали по 80 мг (10 мг) в сутки в 4 приема через 6 часов
в течение 3 дней, затем снижали дозу до 20 мг/сут (2 мг/сут) в том же режиме в
течение 14 дней, с последующей постепенной отменой препарата из расчета 2,5 мг (0,25
мг)  в 5 дней до полной отмены. Заключительный
визит проводился через один месяц после отмены лечения. Серьезных
неблагоприятных явлений в обеих группах больных не было. Больные первой группы отмечали
снижение интенсивности симптомов, связанных с дефицитом эстрогенов. У
большинства больных второй группы признаки, связанные с дефицитом эстрогенов,
по своей интенсивности не изменились. Сравнение гормональных и эхографических
показателей в группах больных после проведенного лечения, выявило существенно (р<0,001) более низкое содержание ФСГ, ЛГ и более высокий (р=0,002) уровень эстрадиола
в крови больных первой группы. Это обстоятельство, наряду с более выраженными изменениями
в показателях толщины эндометрия и уровня антиовариальных аутоантител в крови,
свидетельствовало о более выраженном положительном влиянии заместительной
гормональной терапии на лабораторные и эхографические показатели. Клинический эффект
оценивался по наличию спонтанных менструаций после окончания приема препаратов.
Было выявлено, что клинический эффект не зависел от метода лечения ( χ2 =0,45,
р=0,5). В первой группе больных положительный клинический эффект был у 3
(10,7%) больных, во второй группе у 5 (17,2%) больных с гипергонадотропной
формой аутоиммунного оофорита.

Таким образом, учитывая
улучшение клинических, гормональных, эхографических
показателей и снижение уровня циркулирующих антиовариальных антител у больных,
принимавших заместительную гормональную терапию, можно рекомендовать этот метод
для обеспечения адекватного замещения дефицита эстрогенов и снижения активности
аутоиммунного процесса у больных с гипергонадотропной формой аутоиммунного
оофорита.

 

Результаты
применения эстроген-гестагенных препаратов и агонистов гонадотропин-рилизинг
гормона в терапии больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита

 

 Для
оценки эффективности применения эстроген-гестагенных препаратов и аналогов
гонадотропин рилизинг гормона было сформировано 3 группы больных
нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита по принципу рандомизации. В
первую группу включили 21 больную. Им был назначен агонист гонадотропин-рилизинг гормона
золадекс (гозерелин – 3,6 мг
Astrazeneca Uk, Ltd., Великобритания), три подкожные инъекции с интервалом
28 дней. Вторую группу составили 33 больные, получавшие комбинированный
оральный контрацептив (0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг дезогестрела) –марвелон
(Organon, N.V., Нидерланды)  по контрацептивной схеме в течение трех циклов.
В третью группу вошли 30 женщин, принимавших заместительную гормональную
терапию (2 мг 17-b-эстрадиола и 10 мг дидрогестерона) — фемостон 2/10 (Solvay Pharmaceuticals, B.V., Нидерланды) в течение трех
циклов по 28 дней в непрерывном режиме. Серьезных побочных эффектов и неблагоприятных
явлений за период лечения во всех
группах больных отмечено не было. У больных всех трех групп уровень ФСГ и ЛГ в
крови до и после завершения лечения находился в пределах физиологических
значений.  В результате лечения
золадексом, содержание эстрадиола достоверно (р=0,035) повысилось, тогда как
уровень прогестерона существенно не изменился. В группе больных, получавших
марвелон, достоверных изменений в содержании эстрадиола и прогестерона до и на
фоне лечения не произошло. В крови больных, принимавших фемостон 2/10, произошло
значительное повышение содержания и эстрадиола (р<0,001) и прогестерона
р<0,001). При этом необходимо отметить, что у больных третьей группы
содержание прогестерона в результате лечения в среднем составило 6,8±2,5
нмоль/л, что было намного ниже показателя
в лютеиновую фазу овуляторного цикла у
здоровых женщин. Уровень антиовариальных аутоантител на фоне лечения
значительно (р<0,001) снизился во всех трех группах больных
нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита. Динамическое ультразвуковое
исследование выявило достоверное (р<0,001) увеличение объема матки у
больных, принимавших заместительную гормональную терапию. Объем яичников
существенно (р<0,01) уменьшился у больных, принимавших марвелон. Толщина
эндометрия достоверно (р<0,001) увеличилась в группе больных, принимавших
заместительную терапию. Диаметр максимального фолликула также достоверно
(р=0,001) увеличился лишь у больных третьей
группы, но  был наибольшим (р<0,001) у
больных первой группы. Количество фолликулов в эхографических срезах яичников
больных всех групп достоверно снизилось.
Наиболее выраженным (р<0,001) это снижение было у больных, принимавших
марвелон. В первой группе положительный клинический эффект, оцениваемый по
качественному улучшению менструального цикла, был у 15 (71.4%) больных и
оказался самым выраженным: у шести (28,6%) больных была отмечена овуляция, а у
трех (14,3%) больных в результате лечения наступила беременность. Во второй
группе положительный клинический эффект наблюдался у 16 (48,5%) больных. Более
половины больных (56,7%) имели положительный эффект в результате приема
заместительной гормональной терапии, однако овуляторный цикл в этой группе был выявлен лишь у двух (6,7%) больных. Таким
образом, лечение больных нормогонадотропной
формой аутоиммунного оофорита методами, способствующими обратимому подавлению
гормональной функции яичников, являлось эффективным в отношении снижения
активности аутоиммунного процесса и восстановления регулярного менструального
цикла, которое произошло в общей сложности у 48 (57,1%) больных. Наиболее
эффективным из описанных выше методов лечения оказалась терапия агонистом
гонадотропин-рилизинг гормона.

 

Результаты
стимуляции овуляции кломифена цитратом у больных нормогонадотропной формой аутоиммунного
оофорита

 

 Для
лечения больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита,
проявлявшегося хронической ановуляцией, был использован следующий режим ведения
больных: кломифена цитрат (клостилбегит) назначали с 5 по 9 день менструального
цикла, начиная с минимальной дозы в 50 мг. Ведение больной в цикле стимуляции
овуляции включало мониторный контроль развития доминантного фолликула и толщины
эндометрия. Через три дня после овуляции внутримышечно вводили 3000 ЕД хорионического гонадотропина человека – прегнил
(Organon, N.V., Нидерланды),
через неделю инъекцию повторяли. По принципу рандомизации было сформировано 2
группы больных. Больные первой группы, состоявшей из 19 человек, проходили
стимуляцию овуляции по описанной методике. Больные второй группы (20 женщин),
вместе с индукцией овуляции кломифена цитратом (клостилбегит), получали системную
энзимотерапию препаратом вобэнзим по 15
драже в сутки (5 драже три раза в день) со второго по 25-й день менструального цикла. При отсутствии беременности цикл лечения в обеих группах больных
повторяли до 3 раз с возрастающей дозой кломифена цитрата (до 150 мг/сутки). Серьезных
неблагоприятных явлений за все время наблюдения в группах больных не выявлено.
Гормональное исследование выявило достоверное (р<0,001) повышение уровней
эстрадиола и прогестерона в крови после стимуляции овуляции в обеих группах
больных. При этом, у больных второй
группы были достоверно выше как среднее содержание эстрадиола (р=0,001), так и среднее содержание прогестерона (р=0,009) в
крови. Уровень циркулирующих антиовариальных антител в результате лечения
достоверно (р<0,05) снизился в обеих группах больных. В первой группе больных
произошло достоверное (р<0,001) увеличение диаметра максимального фолликула,
который в среднем составлял 2,2±0,1 см. Толщина эндометрия в этой группе
больных также существенно (р=0,02) увеличилась и в среднем составила 0,9±0,03
см. Сравнение двух групп по этим параметрам показало, что во второй группе
больных и диаметр максимального фолликула, и толщина эндометрия с высокой достоверностью (р=0,013 и  р=0,007, соответственно) превосходили
соответствующий показатель в первой группе. Клинический эффект стимуляции
овуляции оценивался как "положительный" при наступлении овуляции или
беременности. Если после трех циклов стимуляции овуляции достигнуть не удавалось, считалось, что эффект от проведенной терапии отсутствует. В первой
группе больных овуляция была достигнута у пяти (26,3%) больных, у двух из
которых наступила беременность. Во второй группе больных овуляция в результате
лечения была достигнута у 14 (70%) больных, из них у четырех женщин наступила
беременность. Применение корреляционного анализа Кендалла с высокой
вероятностью (τ=0,39, р=0,0005) выявило зависимость выраженности клинического
эффекта от метода стимуляции овуляции. Таким образом, можно заключить, что
индукция овуляции кломифена цитратом в сочетании с вобэнзимом является
эффективным методом стимуляции овуляции у больных нормогонадотропной формой
аутоиммунного оофорита. Изолированное применение кломифена цитрата для
стимуляции овуляции у этой категории больных дает положительный результат лишь у 26,3% женщин.

 

 

 

Сравнительные результаты применения глюкокортикоидных
препаратов и системной энзимотерапии у больных нормогонадотропной формой аутоиммунного
оофорита

 

 Больные
нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита были рандомизировано разделены
на три группы. В первую группу вошли 20
больных аутоиммунным оофоритом,
получавших глюкокортикоидные препараты (преднизолон или дексаметазон) по
описанной выше схеме. Вторую группу составили 26 женщин с аутоиммунным
оофоритом, получавших препарат системной энзимотерапии – вобэнзим по 5 драже 3
раза в день в течение 6 месяцев. В третью группу вошли 20 больных аутоиммунным
оофоритом, которые сначала, в течение трех циклов, получали комбинированный
оральный контрацептив – марвелон, после чего в течение трех месяцев принимали
вобэнзим в том же режиме, что и больные второй группы. У больных первой группы
через 1 месяц после отмены терапии было выявлено достоверное увеличение уровней
эстрадиола (р=0,007) и прогестерона (р=0,036) в крови. Однако эти показатели вернулись
практически к исходным значениям через три месяца после отмены
глюкокортикоидных препаратов. У больных второй (р=0,009) и третьей (р=0,026)
групп содержание эстрадиола в крови также достоверно повысилось в результате
проведенной терапии. Уровень прогестерона существенно (р=0,025) повысился в
третьей группе больных, тогда как у больных второй группы его повышение не было
статистически достоверным. Сравнение результатов гормонального исследования
между группами больных выявило статистически достоверное превышение содержания
эстрадиола в крови больных после лечения во второй и третьей группах над этим показателем
в первой группе (р1;2=0,012; р1;3=0,001). Достоверных
отличий по уровню эстрадиола в крови на фоне лечения во второй и третьей
группах больных не было выявлено. Содержание прогестерона в крови больных
первой группы после лечения было достоверно (р=0,01) ниже этого показателя в
третьей группе. Во всех группах больных было отмечено достоверное динамическое
снижение уровня антиовариальных аутоантител в результате лечения. При сравнении
этого показателя между группами больных был выявлен достоверно (р=0,001) более
низкий уровень антиовариальных аутоантител в крови больных третьей группы по
сравнению с данными во второй группе. Во всех группах больных в результате лечения
произошло достоверное увеличение толщины эндометрия и диаметра максимального
фолликула. Сравнение указанных эхографических показателей выявило достоверно
(р=0,002) большую толщину эндометрия у больных второй группы по сравнению с
показателями у больных первой группы. Клиническую эффективность методов лечения
оценивали по качественному изменению характера менструального цикла. У 8
больных первой группы установился регулярный ановуляторный менструальный цикл и
у двух больных была достигнута овуляция. Положительные изменения, имевшие место
у 50% больных первой группы, носили
кратковременный характер и через три месяца после отмены глюкокортикоидных
препаратов клинические проявления яичниковой недостаточности возобновились. В
группе больных, получавших изолированную системную энзимотерапию, положительный
эффект от проведенной терапии наблюдался у 69,2% больных. При этом овуляторный
цикл был отмечен у 7(26,9%) больных, из них у четверых наступила беременность. У
9 (45%) из 20 больных третьей группы в результате лечения был отмечен
овуляторный цикл, из них у 5 женщин наступила беременность. Корреляционный
анализ зависимости клинического эффекта от метода лечения выявил выраженный (τ=0,46,
р<0,001) положительный эффект, связанный с применением последовательного
сочетания комбинированного орального контрацептива и системной энзимотерапии. Применение
глюкокортикоидных препаратов для лечения этих больных можно считать нецелесообразным
ввиду низкой эффективности и небольшой продолжительности ремиссии заболевания.
Изолированное применение вобэнзима в качестве метода лечения аутоиммунного
оофорита менее эффективно, чем его сочетание с комбинированным оральным
контрацептивом, но может быть рекомендовано больным с противопоказаниями к
применению комбинированных оральных контрацептивов.

ВЫВОДЫ

 

1. Аутоиммунное поражение гонад
выявляется у  27,9% женщин репродуктивного
возраста с нормогонадотропной первично-яичниковой недостаточностью и у 13,8%
мужчин репродуктивного возраста с нормогонадотропной тестикулярной
недостаточностью.

2. Патогенез аутоиммунного гипогонадизма
 связан с аутоиммунным поражением стероидпродуцирующих клеток
яичников и тестикулов, приводящим к нарушению гормональной функции гонад и снижению
их герминативной  функции. 

3. Аутоиммунный орхит характеризуется
повышенным содержанием аутоантител к стероидпродуцирующим клеткам яичек,
достоверным снижением содержания общего и свободного тестостерона в крови и нарушением
сперматогенеза, проявляющимся значительным снижением концентрации
сперматозоидов, уменьшением доли прогрессивно подвижных и морфологически нормальных форм сперматозоидов
в эякуляте.

4. В 13,5% случаев аутоиммунный орхит
сочетается с другими органными аутоиммунными заболеваниями (аутоиммунный
тиреоидит, витилиго, сахарный диабет 1 типа)

5. Применение кломифена цитрата в сочетании с системной энзимотерапией у
больных  аутоиммунным орхитом оказывается
более эффективным, чем у больных с нарушениями сперматогенеза без повышенного
содержания антитестикулярных аутоантител в крови, что можно объяснить влиянием
системной энзимотерапии на снижение интенсивности аутоиммунного процесса в
яичках.

6. При неизмененном содержании
гонадотропных гормонов в крови аутоиммунный оофорит проявляется хронической
ановуляцией у 91,6% больных и лютеиновой недостаточностью у 8,4% больных.

7. Аутоиммунный оофорит сочетается с
другими органными (аутоиммунный тиреоидит, витилиго, хронический аутоиммунный
гепатит) и системными аутоиммунными заболеваниями (ревматоидный артрит, системная
красная волчанка) у 19.4% больных.

8. Применение эстроген-гестагенных препаратов и агонистов гонадотропин- рилизинг
гормона приводит к снижению активности аутоиммунного процесса в яичниках
больных аутоиммунным оофоритом, что выражается в достоверном снижении уровня
антиовариальных аутоантител в крови. После трехмесячного курса терапии
восстановление регулярного менструального цикла происходит у 57,1% больных,  овуляция отмечается у 27,3% больных, у
3,5% наступает беременность.

9. Изолированное
применение системной энзимотерапии приводит к достижению овуляции у 26,9% больных нормогонадотропной формой аутоиммунного
оофорита. Эффективность индукции овуляции кломифена цитратом у этих больных
низка (26,3%). Сочетанное применение кломифена цитрата и системной
энзимотерапии приводит к значительному
повышению эффективности индукции овуляции (70%), что может быть связано с
противовоспалительным эффектом системной энзимотерапии.

10. Применение глюкокортикоидных
препаратов у больных гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита
способствует возобновлению спонтанных менструаций у 17,2% больных. У больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита применение  глюкокортикоидных препаратов приводит к
восстановлению регулярного ановуляторного цикла у 40% больных и наступлению
овуляции у 10% больных.

 

 

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

 

1. С целью диагностики аутоиммунного
поражения гонад целесообразно использовать определение циркулирующих
аутоантител к микросомальной фракции гранулезных клеток или клеток Лейдига.
Наличие аутоиммунных заболеваний другой локализации у больных с признаками
гонадной недостаточности увеличивает вероятность их аутоиммунного поражения.

2. У больных с аутоиммунным орхитом,
проявляющимся патоспермией и снижением уровня тестостерона в крови, может быть
использовано сочетание заместительной терапии препаратами тестостерона и
системной энзимотерапии.

3. Больным с гипергонадотропной формой
аутоиммунного оофорита показано применение двухфазного эстроген-гестагенного
препарата для заместительной терапии. Репродуктивная функция у этих больных
может быть восстановлена при проведении экстракорпорального оплодотворения с
использованием донорских яйцеклеток.

4. Больным с нормогонадотропной формой
аутоиммунного оофорита целесообразно назначать комбинированные оральные
контрацептивы или аналоги гонадотропин рилизинг гормона в течение трех месяцев
в сочетании с системной энзимотерапией (вобэнзим по 5 драже три раза в день)
для уменьшения активности аутоиммунного процесса в яичниках.

5. У больных нормогонадотропной формой аутоиммунного
оофорита для индукции овуляции необходимо сочетать препараты, стимулирующие
фолликулогенез (кломифена цитрат в дозе 50-150мг в сутки с 5 го по 9-й день менструального
цикла), с системной энзимотерапией (вобэнзим по 5 драже три раза в день с 5-го
по 25-й день менструального цикла).

 

 

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ
ДИССЕРТАЦИИ

 

1. Гзгзян А.М. Аутоиммунный оофорит при гипергонадотропной
и нормогонадотропной недостаточности яичников / Гзгзян А.М.,Огурцов Р.П. // Актуальн.
вопр. физиол. и патол. репрод. функции женщины: мат. XXIII науч.сессии НИИАГ  / Под
ред.Э.К.Айламазяна.– СПб.,1994.–С.65-66.

2. Гзгзян А.М. Клинический эффект эстриола при лечении
бесплодия у больных с нормогонадотропной ановуляцией / ГзгзянА.М., Ниаури Д.А.,
Потин В.В. // Проблемы эндокринологии в
акушерстве и гинекологии: мат. II съезда Российск.ассоц.врачей акушеров и
гинекологов /Ред.В.Н.Серов.–М.:Academia,1997.–С.32.

3. Патогенез гормональной
недостаточности яичников у женщин с первичным гипотиреозом / Ткаченко Н.Н., Потин
В.В., Бескровный С.В., Гзгзян А.М. [и др.] // Вестник Российск. ассоц. акуш.-гин.–1997.–N 3.–С.37-39.

4. Нормогонадотропная недостаточность
яичников аутоиммунного происхождения / Гзгзян А.М.,Зубжицкая Л.Б.,Ниаури Д.А. [и
др.] // Вестник Российск. ассоц.акуш.-гин.–1997.–N
4.–С.67-69.

5. Гзгзян А.М. Патогенетические
механизмы развития недостаточности яичников у больных с первичным гипотиреозом /
Гзгзян А.М., Потин В.В., Ниаури Д.А., Ткаченко Н.Н. // Актуальн. вопр. физиол. и патол. репрод. функции
женщины: мат. XXV науч.сессии НИИАГ / Под.ред. Э.К. Айламазяна.– СПб.,[1997].–С.46-48.

6. Ниаури Д.А. Гормонально — эхографический метод диагностики
маточной формы аменореи / Ниаури Д.А., Гзгзян
А.М. // Актуальн. вопр. физиол. и
патол. репрод. функции женщины: мат. XXV науч.сессии НИИАГ / Под.ред.Э.К.Айламазяна.–
СПб.,[1997].–С.128-129.

7. Ниаури Д.А. Клиническая
гетерогенность поликистозных яичников / Ниаури Д.А., Гзгзян А.М., Александрова
М.О. // Актуальн. вопр. физиол. и патол.
репрод. функции женщины: мат. XXV науч. сессии НИИАГ / Под. ред. Э.К. Айламазяна.–
СПб.,[1997].–С.129-131.

8. Ниаури Д.А. Функциональная эхография в оценке
эффективности индукции овуляции / Ниаури
Д.А., Гзгзян А.М. // V съезд Рос. ассоц.
Ультразвук .диагн. в перинатол. и гинекол. I Рос. семинар Междунар. общества
ультразвук. диагн. в акуш. и гин.(ISUOG): прогр.и материалы.– СПб.,1998.–С.83.

9. Ниаури Д.А. Эхографическое обследование больных с
синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) /
Ниаури Д.А.,Гзгзян А.М. // V съезд Рос.
ассоц. ультразвук. диагн. в перинатол. и гинекол. I Рос. семинар Междунар. общества
ультразвук. диагн. в акуш. и гин.(ISUOG): прогр.и материалы.–СПб.,1998.–С.83.

10. Антигонадотропины в лечении
аутоиммунного оофорита / Рулев В.В., Гзгзян А.М., Потин В.В. [и др.] // Современные проблемы диагностики и лечения
нарушений репродуктивного здоровья женщин: сб. науч. тр. II съезда
акуш.-гин.Северного Кавказа.–Ростов-на-Дону,1998.–С.242.

11. Нормогонадотропная и гипергонадотропная
формы аутоиммунного оофорита / Гзгзян А.М., Потин В.В., Бубнова Л.Н. [и др.] // Актуальные воросы эндокринологии:
Российск. конф., посвященная 100-летию со дня рождения академика АМН СССР
В.Г.Баранова : тез.докл.– СПб.,2000.–С.218.

12. Клиническая эффективность ципротерона
ацетата при лечении больных с синдромом поликистозных яичников /Айламазян Э.К.,
Гзгзян А.М., Ниаури Д.А. [и др.] //
Вестник Российск.ассоц.акуш.-гин.–2000.–N 1.–С.76-79.

13. Патогенез и диагностика аутоиммунного
оофорита /Потин В.В., Смагина Е.Е., Гзгзян А.М. [и др.] // Ж. акуш. и жен. болезн.–2000.–Т.XLIX,N 2.–С.59-66.

14. Ткаченко Н.Н. Гипотиреоз и репродуктивная система женщины /
Ткаченко Н.Н., Потин В.В., Гзгзян А.М., Ниаури Д.А. // Материалы II Российского форума "Мать
и дитя".–М., 2000.–С.308-309.

15. Аутоиммунный оофорит в развитии
гормонального бесплодия / Гзгзян А.М., Иоселиани Т.Г., Ниаури Д.А. [и др.] // Материалы II Российского фо-рума
"Мать и дитя".-М., 2000.-С.203-204.

16. Гзгзян А.М. О стадиях развития
аутоиммунного оофорита / Гзгзян А.М.,Ниаури Д. А., Потин В.В., Рулев В.В. //
Актуальные проблемы современной эндокринологии: материалы IV Всероссийского
конгресса эндокринологов.– СПб.: [б.и.], 2001.–С.524.

17. Распространенность аутоиммунного
поражения тестикул у больных с различными формами мужского гипогонадизма /
Ярных А.Л., Сильницкий П.А., Ворохобина Н.В., Хохлов П.П., Гзгзян А.М. // Актуальные
проблемы современной эндокринологии: материалы IV Всероссийского конгресса эндокринологов.–
СПб.: [б.и.], 2001.–С.567

18. Айламазян Э.К. Аутоиммунный оофорит
(патогенез, диагностика, перспективы лечения) / Айламазян Э.К., Габелова К.А.,
Гзгзян А.М., Потин В.В. // Акуш. и гин.–2002.–N 2.–С.7-9.

19. Гидролитические ферменты в терапии
аутоиммунного оофорита / В.В.Потин, К.А.Габелова, А.М.Гзгзян,  В.В.Рулев, П.П.Хохлов // Системная
энзимотерапия в гинекологии: cборник / Под.ред. М.А.Репиной, Г.Ю. Кнорринга.– СПб.:
Человек, 2002.

20. Патент № 2216742 РФ. Способ количественного определения концентрации антител, специфичных
к антигенам стероидпродуци— рующих клеток человека, в биологических жидкостях
человека, содержащих специфичные антитела / Потин В.В., Гзгзян А.М., Хохлов
Н.В., Ворохобина Н.В.; приоритет 11.01.2002.

21. Богданова М.Н. Влияние эстрогенных и
гестагенных препаратов на течение аутоиммунного оофорита / Богданова М.Н., Габелова
К.А., Гзгзян А.М., Потин В.В.// Новые горизонты гинекологической
эндокринологии: сб.тезисов конф. – М.: [б.и.],2002.–С18

22. Габелова К.А. Системная энзимотерапия
аутоиммунного оофорита / Габелова К.А., Гзгзян А.М., Потин В.В.Хохлов П.П.//
Новые горизонты гинекологической эндокринологии: cб.тезисов конф.– М.: [б.и.],2002.–С.28

23.  Ярных А.Л. Иммуноферментный метод определения
аутоантител к микросомальной фракции клеток Лейдига человека (тестикулярному
антигену) для диагностики аутоиммунного орхита / Ярных А.Л., Ворохобина Н.В., Хохлов
П.П., Гзгзян А.М. // Медицинская
иммунология–2002–Т.4,N2– С.217-218.– (Материалы шестой Всероссийской научной
конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге». «Молекулярные
основы иммунорегуляции, иммунодиагностики и иммунотерапии», С-Пб.,20-23 мая
2002г.)

24. Применение эстрогенов и гестагенов
при аутоиммунном оофорите / Габелова К.А., Гзгзян А.М., Богданова М.Н., Потин
В.В., Хохлов П.П. // Ж. акуш. и жен. болезн.–2003.–Т.LII,N 1.–С.49-54.

25. Габелова К.А. Индукция овуляции у
больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита  / Габелова К.А., Гзгзян А.М. // Высокие медицинские
технологии в эндокринологии: материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов.–
М.: [б.и.], 2006.–С.574.

26. Гзгзян А.М. Нормогонадотропный
гипогонадизм при аутоиммунном орхите / Гзгзян А.М. // Высокие медицинские
технологии в эндокринологии: материалы V Всероссийского конгресса
эндокринологов.– М.: [б.и.], 2006.–С.575.

27. Гзгзян А.М. Клиническая
характеристика больных с нормогонадотропным гипогонадизмом аутоиммунного
происхождения / Гзгзян А.М. // Вестник Санкт-Петербургского Университета.–
2007.– Вып.1.–С.23-29

28. Потин В.В. Иммунохимический метод количественного
определения антител к тестикулярному антигену в сыворотке крови : пособие для
врачей / Потин В.В., Гзгзян А.М., Хохлов
П.П.; ред. РАМН Э.К.Айламазян.– СПб.: Изд-во Н-Л,2007– 8
с.

29. Потин В.В. Иммунохимический метод
количественного определения антител к овариальному антигену в сыворотке крови:
пособие для врачей / Потин В.В., Гзгзян
А.М., Иоселиани Т.Г., Хохлов П.П.; ред. Э.К. Айламазян.– СПб.: Изд-во Н-Л,2007 –
8с.

30. Потин В.В. Иммунохимический метод
количественного определения антител к антигенам стероид-продуцирующих клеток в
сыворотке крови: Пособие для врачей / Потин В.В., Гзгзян А.М., Иоселиани Т.Г., Хохлов П.П.; ред.
Э.К.Айламазян.– СПб.: Изд-во Н-Л,2007 – 28с.

31. Гзгзян А.М. Стимуляция овуляции
кломифена цитратом у больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита /
Гзгзян А.М.

 // Ж. акуш. и жен. болезн.–2007.– Т.LVI, N 2.–С.61-66.

32.  Clinical characteristics of
normogonadotropic ovarian insufficiency / D.A.Niaouri, V.V.Potin, A.M.Gzgzian,
H.Huri // IV Baltic Congress of Obstetrics and Gynecology: abstr., 20-22
may,1993.– Turku.–P.59 

33. Gzgzian
A.M. Transdermal estradiol in treatment of hypergonadotropic and normogonadotropic
ovarian insufficiency patients / Gzgzian A.M., Potin V.V., Niaouri D.A., Tkachenko
N.N. // Ж. акуш. и жен. болезн.–1999.–Т.XLVIII,Прил.1.–С.72.

34.  Niaouri D.A. Diagnostic importance of uteral sonography in amenorrheic patients / Niaouri D.A.,Gzgzian A.M. // Ж. акуш. и жен. болезн.–1999.–Т.XLVIII,Прил.1.–С.116.

35. Overcoming
of infertility patients with autoimmune oophoritis // K.A.Gabelova, M.N.Bogdanova,
A.M Gzgzyan.,E.V.Isakova, V.V.Potin, V.V.Rulev // The events of year in gynecology
and obstetrics: 1-st Euro-Asian Congress: abstr.– Saint
Petersburg, 2004. – P.13

 

Комментариев пока нет.

Добавить комментарий


Беркегейм Михаил

About Беркегейм Михаил

Я родился 23 ноября 1945 года в Москве. Учился в школе 612. до 8 класса. Мама учитель химии. Папа инженер. Я очень увлекался химией и радиоэлектроникой. Из химии меня очень увлекала пиротехника. После взрыва нескольких помоек , я уже был на учете в детской комнате милиции. У меня была кличка Миша – химик. Из за этого после 8 класса дед отвел меня в 19 мед училище. Где меня не знали. Мой отчим был известный врач гинеколог. В 1968 году я поступил на вечерний факультет медицинского института. Мой отчим определил мою профессию. Но увлечение электроникой не прошло, и я получил вторую специальность по электронике. Когда я стал работать врачом гинекологом в медицинском центре «Брак и Семья» в 1980 году, я понял., что важнейшим моментом в лечении бесплодия является совмещение по времени секса и овуляции. Мне было известно, что овуляция может быть в любое время и несколько раз в месяц. И самое главное, что часто бывают все признаки овуляции. Но ее не происходит. Это называется псевдоовуляция. Меня посетила идея создать прибор надежно определяющий овуляцию. На это ушло около 20 лет. Две мои жены меня не поняли. Я мало времени уделял семье. Третья жена уже терпит 18 лет. В итоге прибор получился. Этот прибор помог вылечить бесплодие у очень многих женщин…
×
Записаться на приём или задать вопрос