Факторы роста и поликистозные яичники

Представлены современные данные о системе факторов роста, механизме их действия, взаимосвязи с клеточным циклом; рассмотрены некоторые из наиболее изученных факторов роста, их экспрессия в тканях яичников и эндометрия в норме и при различных патологических состояниях.Факторы роста и их роль в регуляции репродуктивной функции у больных с синдромом поликистозных яичников(Обзор литературы)В.А. Бурлев, А.С. Гаспаров, Н.С. Аванесян, Н.И. Волков, Д.А. Стыгар РНИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва В начало… Представлены современные данные о системе факторов роста, механизме их действия, взаимосвязи с клеточным циклом; рассмотрены некоторые из наиболее изученных факторов роста, их экспрессия в тканях яичников и эндометрия в норме и при различных патологических состояниях. Более подробно представлены инсулино-подобные факторы роста и их роль в регуляции репродуктивной функции у больных с синдромом поликистозных яичников.Ключевые слова: факторы роста, половые гормоны, гонадотропины, поликистозные яичники.Углубленные исследования реакции клеток на гормональные воздействия позволили выявить сложную систему местных специфических факторов, осуществляющих контроль роста и дифференциации различных видов клеток путем изменения их протеолитической активности. Среди факторов межклеточного взаимодействия важную роль играют ростовые факторы.Факторы роста (ФР) — биологически активные соединения, стимулирующие или ингибирующие деление и дифференцировку различных клеток и являющиеся основными переносчиками митогенного сигнала клетки. В отличие от гормонов ФР, как правило, продуцируются неспецифическими клетками, находящимися во многих тканях.  Система ФР включает: 1) полипептидные ростовые факторы; 2) специфические клеточные рецепторы; 3) связывающие белки, регулирующие количество ФР, действующие на клетки-мишени.  ФР могут оказывать действие различными путями: 1) аутокринным — путем воздействия на клетки, являющиеся непосредственным источником ФР; 2) паракринным — путем воздействия на клетки, расположенные вблизи клеток продуцентов; 3) интракринным — ФР остаются внутри клетки и действуют непосредственно как внутриклеточные мессенджеры; 4) эндокринным — воздействие на удаленные клетки-мишени.  Наиболее изученные ФР: инсулиноподобные факторы роста (ИФР), эпидермальный фактор роста (ЭФР), сосудистый эндотелиальный фактор роста (СЭФР), фактор роста тромбоцитов (ФРТ), трансформирующие факторы роста (ТФР-, ТФР-), колониестимулирующий фактор роста, фактор роста фибробластов (ФРФ), фактор некроза опухолей- (ФНО-), а также интерферон-2, интерлейкин-1, эндотелин-1. Все они относятся к факторам, стимулирующим рост клеток, за исключением интерферона-2, который является ингибитором роста, а ТФР-, ФНО- выступают и как стимуляторы, и как ингибиторы роста.  ФР оказывают свое действие на различные фазы клеточного цикла.  Известно, что клеточный цикл активно делящихся клеток состоит из четырех фаз [13] (схема 1). Синтез ДНК происходит во время ограниченного периода интерфазы (S-фазы).Схема 1. Схематическое изображение клеточного цикла.  Примечание: S фаза — синтез ДНК, G2 фаза -интервал до митоза, М фаза — митоз, G1 фаза — интервал до синтеза ДНК, R — ограничительная точка (см.текст).G1 — интервал между окончанием митоза и началом S-фазы. G2 — интервал между окончанием S-фазы и началом деления клетки, а М-фаза — период митоза и цитокинеза. Неделящиеся клетки находятся в состоянии покоя (G0-фазе). Клеточный цикл имеет две важнейшие точки регуляции, на которые оказывают воздействие ФР; эти точки различаются во времени и реагируют на разные митогены. Этими точками являются 1) ограничительная точка, в которой клетка нацеливается (становится обязанной) вступить в S-фазу; эта точка примерно на 2 ч предшествует началу синтеза ДНК; 2) присутствующая у неделящихся (с остановившимся ростом) клеток точка, расположенная в начале перехода от G0-фазы к G1-фазе [67]. ФРТ — фактор <дееспособности>, который стимулирует переход неделящихся клеток из фазы G0 в фазу G1 и их становление, таким образом, способными к делению. ИФР-I — фактор <прогрессии>, присутствие которого необходимо в G1-фазе, а также для вступления в S-фазу. ЭФР занимает промежуточное положение: он необходим в интервале между 2 и 6 ч после стимуляции ФР тромбоцитов выхода клетки из фазы G0. В отличие от этого ингибитор роста ТФР- блокирует переход из фазы G0 в фазу G1.  Остановимся на некоторых из наиболее изученных ФР, их экспрессии в яичниках и эндометрии при нормально функционирующих яичниках и при различных патологических состояниях.  ИФР, или соматомедины, представляют собой группу гормонов роста, которые структурно похожи на инсулин и имеют широкие митогенные и метаболические эффекты [36]. Они обозначены как ИФР-I и ИФР-II из-за их крайней гомологии по структуре с инсулином. Сами по себе пептиды гомологичны инсулину на 62%. Рецептор инсулина имеет 1355 или 1367 аминокислот. Выясненная последовательность для ИФР-I соответствует белку с 1337 аминокислотами. Однако ген для инсулинового рецептора локализуется в хромосоме 19, в то время как ген для рецептора ИФР-I идентифицирован на дистальном участке длинного плеча хромосомы 15.  Таким образом, два рецептора (рецепторы ИФР-I и инсулина) являются продуктом различных генов и соответственно регулируются различными регуляторными системами. Недавно была клонирована последовательность нуклеотидов для рецептора ИФР-II. Рецептор второго типа идентичен рецептору манноза-6-фосфат, который, по общему убеждению, вовлечен во внутриклеточный транспорт лизосомальных ферментов [64].  В дополнение к связыванию их рецепторов на клеточной мембране ИФР также с высокой активностью связываются с семейством структурно похожих циркулирующих ИФР-связывающих протеинов (ИФРСП) [2]. Хотя первично они были найдены в сыворотке [3], в настоящее время эти белки обнаружены в большом спектре биологических жидкостей, включая амниотическую, цереброспинальную, семенную, фолликулярную [57,61], также, как и в различных культуральных клеточных линиях [66]. Эти циркулирующие белки пролонгируют период полураспада ИФР и, таким образом, регулируют эндокринные эффекты этих факторов.  Печень является главным источником циркулирующих ИФР [5].  У женщин с нормальным менструальным циклом циркулирующий уровень ИФР-I и ИФР-II не имеет различий в фолликулярную и лютеиновую фазы цикла [56]. Концентрация обоих в сыворотке также не изменяется при стимуляции овуляции человеческим менопаузальным гонадотропином [50,70]. Концентрация ИФР-II (но не ИФР-I) при исследовании была значительно выше в яичниковой вене, что также свидетельствует о яичниковом источнике этого пептида [56]. Доминантный фолликул содержит ИФР-I в большей концентрации, чем недоминантные когорты [39,40]. Более того, уровень ИФР-I в фолликулярной жидкости положительно коррелирует как с концентрацией эстрадиола, прогестерона, так и с объемом фолликулярной жидкости [39,40,74]. В исследованиях [41] методом in situ гибридизации транскрипты ИФР-I были обнаружены в теке малых (3-5 мм) развивающихся фолликулов и атретических фолликулах, но не найдены в гранулезных клетках. Однако ИФР-II мРНК наиболее часто встречались в гранулезных клетках больших развивающихся фолликулов и в желтом теле. Низкий уровень ИФР-II мРНК и связывающего протеина ИФР-II был обнаружен в текаклетках женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), также как и в малых антральных фолликулах у нормально функционирующих женщин. Кроме того, обильная экспрессия ИФР-II мРНК и связывающего белка встречается в гранулезных клетках доминантного фолликула. Это привело к гипотезе <переключения> генной экспрессии ИФР-II из текаклеток на гранулезные клетки с созреванием малых антральных фолликулов в доминантные, которые представляют отличительный признак человеческого фолликулогенеза. Более того, отсутствие подобного перемещения в фолликулах при СПКЯ может объяснять <арест> фолликула, имеющийся в этих условиях.Более подробно остановимся на СПКЯ и ИФР. Известно, что СПКЯ — мультифакторная патология, для которой характерны олиго/аменоррея, хроническая ановуляция, гиперандрогения и, как следствие, гирсутизм и бесплодие [31]. Патогенез СПКЯ остается не до конца ясным, несмотря на большое количество исследований в этой области. Ведущей является центральная теория патогенеза, согласно которой данное патологическое состояние объясняется нарушениями образования нейротрансмиттеров в гипоталамической области, изменением цирхорального ритма выделения гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и, как следствие, количественными изменениями секреции гонадотропных гормонов: лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) [1,4,66,79,81,84]. Причины возникновения такого состояния остаются невыясненными; возможно, это связано с генетически детерминированным нарушением ритма и количества выделения ГнРГ.  Хотя патофизиология СПКЯ недостаточно ясна, в яичниках при данном патологическом состоянии не происходит селекции доминантного фолликула, а имеются множество малых (<10 мм) фолликулов.  Инсулинорезистентность и как следствие гиперинсулинемия вовлекаются в патогенез этого синдрома [11,24]. Роль инсулина в СПКЯ базируется на следующих заключениях: а) рецепторы для инсулина и структурно связанных ИФР-I были идентифицированы в тканях человеческого яичника [72]; б) инсулин стимулирует продукцию андрогена текаклетками и стромой культивированных клеток у женщин с гиперандрогенией и нормальных женщин [10]; в) инсулин усиливает ответ текаклеток и стромы на гонадотропины [42]; г) при некоторых синдромах вторичной резистентности инсулина, в основе которых лежит мутация гена инсулинового рецептора, встречается гиперандрогения [6,63]; д) кратковременное подавление уровня сывороточного инсулина уменьшает уровень сывороточного андрогена у некоторых пациенток с СПКЯ [65].  Инсулинорезистентность часто встречается и у тучных пациенток и у женщин с нормальной массой и не зависит от массы тела [22,37]. P.  Richard и соавт. [78] исследовали реакцию инсулина при определении глюкозотолерантного теста per os и внутривенно у женщин с СПКЯ и без данной патологии. При сравнении с контролем у женщин с СПКЯ уровень инсулина был увеличен на 44 и 53% соответственно [22]. Более того, эти различия были относительно не связаны с индексом массы тела.  Чувствительность ИФР-I при СПКЯ не нарушена, несмотря на снижение чувствительности к инсулину [21]. Предполагается, что при инсулинорезистентных состояниях повышение уровня связывания инсулина рецепторами ИПФР-I осуществляется через феномен избытка и как результат — стимуляция теки и увеличение выработки андрогенов [12].  Эта гипотеза подтверждается структурной гомологичностью рецепторов инсулина и ИФР-I.Copyright © 2000-2005, РОО «Мир Науки и Культуры». ISSN 1684-9876   

Комментариев пока нет.

Добавить комментарий


Беркегейм Михаил

About Беркегейм Михаил

Я родился 23 ноября 1945 года в Москве. Учился в школе 612. до 8 класса. Мама учитель химии. Папа инженер. Я очень увлекался химией и радиоэлектроникой. Из химии меня очень увлекала пиротехника. После взрыва нескольких помоек , я уже был на учете в детской комнате милиции. У меня была кличка Миша – химик. Из за этого после 8 класса дед отвел меня в 19 мед училище. Где меня не знали. Мой отчим был известный врач гинеколог. В 1968 году я поступил на вечерний факультет медицинского института. Мой отчим определил мою профессию. Но увлечение электроникой не прошло, и я получил вторую специальность по электронике. Когда я стал работать врачом гинекологом в медицинском центре «Брак и Семья» в 1980 году, я понял., что важнейшим моментом в лечении бесплодия является совмещение по времени секса и овуляции. Мне было известно, что овуляция может быть в любое время и несколько раз в месяц. И самое главное, что часто бывают все признаки овуляции. Но ее не происходит. Это называется псевдоовуляция. Меня посетила идея создать прибор надежно определяющий овуляцию. На это ушло около 20 лет. Две мои жены меня не поняли. Я мало времени уделял семье. Третья жена уже терпит 18 лет. В итоге прибор получился. Этот прибор помог вылечить бесплодие у очень многих женщин…