Стимуляция сперматогенеза гонадотропинами

Представлены предварительные данные о краткосрочной гормональной стимуляции гонадотропинами сперматогенеза у мужчин из супружеских пар, находящихся в программе лечения бесплодия методами ЭКО и искусственной инсеминации.Короткая схема стимуляции сперматогенеза гонадотропинами в процедурах вспомогательной репродукции (Предварительное сообщение)Э.М. Китаев, А.И. Никитин, А.А. Молчанов, Н.В. СтажковБалтийский институт репродуктологии человека, Санкт-Петербург Проблемы репродукции, N1-1999, с.32-34&nbsp;Представлены предварительные данные о краткосрочной гормональной стимуляции гонадотропинами сперматогенеза у мужчин из супружеских пар, находящихся в программе лечения бесплодия методами ЭКО и искусственной инсеминации. Высказано предположение, что введение гонадотропинов имеет временный эффект. Обсуждаются возможные механизмы благотворного влияния гонадотропинов на сперматогенез и целесообразность использования короткой схемы гормональной подготовки мужчин при лечении бесплодия методами вспомогательной репродукции.Ключевые слова: сперматогенез, гонадотропины, методы вспомогательной репродукции.  Известно, что овариальная стимуляция является важнейшим этапом процедур вспомогательной репродукции. В то же время специальная гормональная подготовка мужчины, являющегося непременным участником этих процедур, не проводится. При олигоастенозооспермии используются другие методы, в частности — лабораторная обработка спермы, позволяющая получить взвесь активно подвижных сперматозоидов в концентрации, необходимой для оплодотворения in vitro. Поэтому вопрос об адекватной гормональной подготовке мужчин из супружеских пар, обращающихся по поводу бесплодия в центры вспомогательной репродукции, в литературе обсуждается давно. Отмеченная общая тенденция снижения показателей сперматогенеза у мужчин за последние десятилетия, а также известные трудности, с которыми сталкиваются при этом специалисты-репродуктологи, делают указанную проблему весьма актуальной.В начале 90-х годов П.Г. Морозовым [1] было высказано предложение о целесообразности проведения гормональной стимуляции сперматогенеза в процессе подготовки супружеских пар в программах вспомогательной репродукции. Однако практических попыток к этому до сих пор предпринято не было, да и сама идея не нашла пока сторонников среди специалистов, работающих в центрах вспомогательной репродукции. В то же время имеются теоретические предпосылки для введения в практику работы с бесплодными парами методов гормональной стимуляции сперматогенеза в процессе проведения процедуры.  Известно, что непосредственное влияние ФСГ (фолликулостимулирующий гормон) на сперматогенез осуществляется на уровне В-сперматогоний и прелептотенных сперматоцитов [5]. Показано, что ФСГ у гипофизэктомированных крыс восстанавливает сперматогенез, увеличивая число сперматогониев и сперматоцитов путем предотвращения дегенерации половых клеток в силу его антиапоптозного действия.  Такой же эффект дает и тестостерон Т, синергическое действие которого с ФСГ необходимо для последующих стадий созревания мужских половых клеток [6]. Показано также, что благотворное влияние ФСГ на последующие стадии сперматогенеза (круглые и элонгированные сперматиды) осуществляется в результате как значительного увеличения количества андроген-рецепторов в клетках Сертоли и клетках Лейдига, так и в увеличении содержания в тестикулах андрогенсвязывающих белков. В частности, полагают, что ФСГ, способствуя увеличению содержания андрогенсвязывающих белков, играет важнейшую роль в транспорте и локализации Т в клетках Сертоли. Последние, в свою очередь, непосредственно контактируя с круглыми сперматидами, способствуют переходу их в элонгированные формы.Материал и методыИсходя из указанных предпосылок, была предпринята попытка краткосрочной гормональной стимуляции сперматогенеза у 12 мужчин из супружеских пар, находящихся в программе лечения бесплодия методами ЭКО (экстракорпоральное оплодотворение) и искусственной инсеминации (ИИ). Из бесплодных пар, не находящихся в программе ЭКО или ИИ в текущем цикле лечения, гормональная стимуляция проводилась у 7 мужчин. Средний возраст мужчин составлял 36,3 0,8 года. Из них у 9 пар осуществлялась процедура ЭКО, у 3 пар проводили процедуру ИИ.  Воздействию гонадотропинов подвергались: 1) мужчины (4), у которых концентрация сперматозоидов составляла менее 40 млн в 1 мл, доля активно подвижных форм — 40%; 2) пациенты (9), у которых концентрация сперматозоидов превышала 40 млн в 1 мл, но количество активно подвижных форм составляло менее 40% (от 9 до 20- 25%); 3) пациенты (6), у которых имело место снижение как концентрации сперматозоидов (менее 40 млн в 1 мл), так и количества (менее 40%) активно подвижных сперматозоидов. Гормональная стимуляция сперматогенеза состояла из 2 инъекций хумегона (<Органон>) по 150 МЕ ФСГ и 150 МЕ ЛГ на 5-й и 10-й дни цикла жены, находящейся на схеме стимуляции суперовуляции, либо из 2 инъекций препарата (по 2 ампулы) с интервалом 5 дней. Перед введением гонадотропинов у подвергавшихся лечению мужчин определяли уровень ФСГ, Т и в ряде случаев пролактина (ПРЛ). У основной части мужчин диагноз олиго- или астенозооспермии подтверждался неоднократным (не менее 3 раз) исследованием спермограмм. Последний (контрольный) анализ спермы проводили спустя 1-2-4 дня после последней инъекции гонадотропинов.РезультатыУровень ФСГ у всех мужчин находился в пределах нормы. У 4 из 19 мужчин уровень Т в крови был или на нижней границе нормы или менее 3 нг/мл. Из них трое вошли в группу пациентов, которые практически не реагировали на введение гонадотропинов, т.е. показатели спермограммы у них не изменялись.Изучение параметров спермограммы спустя 4-6 дней после последней инъекции хумегона не обнаружило их изменений по сравнению с исходными данными, что, вероятно, свидетельствует о кратковременном действии гонадотропинов на сперматогенез при указанных дозах и режиме их введения.У 73,6% мужчин после двухкратной инъекции хумегона наблюдалось достоверное улучшение показателей сперматогенеза. Причем по характеру результатов всех пациентов независимо от показателей спермограммы до лечения можно было разделить на 4 группы (см. табл.  1). В 1-ю группу вошли 4 пациента, у которых на 2-й день после последней инъекции гонадотропинов было отмечено достоверное увеличение (в среднем в 2,2 раза) концентрации сперматозоидов, во 2-ю группу — 6 пациентов, у которых наблюдалось достоверное (р<0,05) увеличение (в среднем в 1,8 раза) относительного количества активно подвижных сперматозоидов, в 3-ю группу — 4 пациента, у которых отмечалось увеличение как концентрации (примерно в 1,6 раза, недостоверные различия, tдифф=1,8), так и величины фракции активно подвижных сперматозоидов (в среднем в 1,5 раза; р<0,05), в 4-ю группу — 5 пациентов, у которых показатели спермограммы после введения гонадотропинов практически не изменялись.Таблица 1. Показатели сперматогенной функции у мужчин до и после стимуляции сперматогенеза хумегоном в процессе проведения процедур ЭКО и ИИГруппаKонцентрация, млн/мл (M m)рKоличество активно подвижных форм, % (M m)рУровень гормоновдо леченияпосле лечениядо леченияпосле леченияФСГ, мМЕ/млТ, нг/млПРЛ, мМЕ/л1 (n = 4)33,5 7,877,0 14,4<0,0543,5 6,241,7 2,5>0,056,44,1-2 (n = 6)52,0 3,546,3 4,3>0,0526,5 4,447,5 6,2<0,055,95,12703 (n = 4)49,2 8,377,6 13,3>0,0527,5 2,640,7 4,7<0,054,56,0-4 (n = 5)35,2 4,336,8 7,1>0,0530,0 2,622,6 3,0>0,054,53,4-Представленные предварительные данные свидетельствуют о благоприятном влиянии гонадотропинов (хумегона) на сперматогенез в режиме краткосрочной стимуляции его в процессе подготовки пациентов к процедурам вспомогательной репродукции. При этом следует подчеркнуть два момента. Во-первых, собственные наблюдения позволяют полагать, что, вероятно, у части пациентов (не исключено, что у большинства) этот эффект носит кратковременный характер. Указанное предположение, а также изучение факторов, модифицирующих влияние гормональных препаратов, и корректировка вводимых доз требуют дальнейших исследований. Во-вторых, анализ полученных данных свидетельствует о том, что, несмотря на некоторое снижение средних показателей концентрации сперматозоидов после введения гонадотропинов у пациентов 2-й группы и процентного содержания активно подвижных форм у пациентов 1-й группы, у обследуемых мужчин указанных групп существенно повышается абсолютное содержание активно подвижных сперматозоидов в 1 мл эякулята на день проведения процедуры.Обработка спермы для оплодотворения in vitro методом swim-up или в градиенте перколла позволила у стимулированных мужчин получить взвесь активно подвижных сперматозоидов в достаточно высокой концентрации. Оплодотворяемость ооцитов в процедурах, в которых гормональной стимуляции подвергались оба супруга, практически не отличалась от таковой у пар, где имели место нормальные показатели спермограммы.ОбсуждениеВ многочисленных экспериментах показано, что хумегон стимулирует функцию клеток Сертоли, увеличивает число ЛГ-рецепторов в клетках Лейдига и повышает реактивность гонад к действию ХГ [3]. В то же время в большинстве случаев причина снижения фертильности мужчин неизвестна, в связи с чем специфическая рациональная терапия всегда представляет известные трудности. Как правило, она предполагает длительное (от 3 до 6 месяцев) применение ХГ и его аналогов в сочетании с менопаузальным гонадотропином.  Существуют, однако, немногочисленные сообщения о способности одного ФСГ активировать подвижность малоподвижных и неподвижных тестикулярных сперматозоидов в семинофорных трубочках при совместном их инкубировании с ФСГ. Причем внутриооцитарная инъекция обработанных таким образом сперматозоидов, по данным авторов, обусловливает более успешное оплодотворение и развитие эмбрионов [2].Известно [4], что ФСГ у взрослых экспериментальных животных стимулирует ряд различных, помимо пролиферации, функций клеток Сертоли, многие из которых могут влиять на сперматогенез, включая энергетический метаболизм, синтез РНК и белков, регуляцию активности рецепторов и цАМФ фосфодиэстеразной активности, интернализацию ФСГ-рецепторного комплекса и т.д. В свою очередь, клетки Сертоли секретируют свыше 100 различных белков в просвет семинофорных трубочек и в тестикулярную межклеточную жидкость, оказывая таким образом опосредованное влияние на характер созревания и активность сперматозоидов.При использовании хумегона в режиме кратковременной стимуляции сперматогенеза, ФСГ, в силу меньшей скорости метаболизма по сравнению с ЛГ [4], вероятно, играет ключевую роль в обеспечении положительного эффекта. Можно также предположить, что при этом стимулирующее действие ЛГ на синтетическую активность клеток Лейдига, будучи достаточно кратковременным и недостаточно интенсивным, не может оказать существенного влияния на содержание Т у пациентов с низким его уровнем в крови. В связи с этим, вероятно, у ряда пациентов целесообразно использовать, с одной стороны, препараты рекомбинантного ФСГ, в частности пурегона, с другой — сочетание препаратов с ФСГ- и ЛГ-активностью.  Дальнейшие исследования позволят более детально выяснить характер влияния краткосрочной гормональной стимуляции сперматогенеза на показатели спермограммы, оплодотворяющую способность спермы и частоту наступления беременности в циклах вспомогательной репродукции.Литература1.    Морозов П.Г. Новые перспективы клинического применения гонадотропинов в андрологии. Andrology, reproductology, sexology, 1993; 2: 3: 29-33.2.    Balaban B., Isiklar A., Aksoy S. et al. Incubation of testicular spermatozoa with recombinant FSH for 24 h prior to ICSI improves sperm motility, fertilization rate and embryo quality. Human Reprod 1998; 13: Abstr. 1: 269-270.3.    Humegon and Pregnil. Scientific information. Organon 1991; 27.4.    Luderer U., Schwartz N. An overview of FSH regulation and action. In: Follicle Stimulating Hormone. Eds. M.Hunzicker-Dunn & N. Schwartz 1992; 1-25.5.    McLachlan R., Wreford N., OуDonell L. et al. The endocrine regulation of spermatogenesis: independent roles for testosterone and FSH. J Endocrinol 1996; 148: 1-9.6.    Matsumoto A., Karpas A., Brenner W. Chronic human chorionic gonadotropin administration in normal men: evidence that FSH is necessary for the maintenance of quantitatively normal spermatogenesis in man. J Clin Endocrinol Metab 1986; 62: 1184-1192. Copyright © 2000-2005, РОО «Мир Науки и Культуры». ISSN 1684-9876   

Комментариев пока нет.

Добавить комментарий


Беркегейм Михаил

About Беркегейм Михаил

Я родился 23 ноября 1945 года в Москве. Учился в школе 612. до 8 класса. Мама учитель химии. Папа инженер. Я очень увлекался химией и радиоэлектроникой. Из химии меня очень увлекала пиротехника. После взрыва нескольких помоек , я уже был на учете в детской комнате милиции. У меня была кличка Миша – химик. Из за этого после 8 класса дед отвел меня в 19 мед училище. Где меня не знали. Мой отчим был известный врач гинеколог. В 1968 году я поступил на вечерний факультет медицинского института. Мой отчим определил мою профессию. Но увлечение электроникой не прошло, и я получил вторую специальность по электронике. Когда я стал работать врачом гинекологом в медицинском центре «Брак и Семья» в 1980 году, я понял., что важнейшим моментом в лечении бесплодия является совмещение по времени секса и овуляции. Мне было известно, что овуляция может быть в любое время и несколько раз в месяц. И самое главное, что часто бывают все признаки овуляции. Но ее не происходит. Это называется псевдоовуляция. Меня посетила идея создать прибор надежно определяющий овуляцию. На это ушло около 20 лет. Две мои жены меня не поняли. Я мало времени уделял семье. Третья жена уже терпит 18 лет. В итоге прибор получился. Этот прибор помог вылечить бесплодие у очень многих женщин…