В обзоре даны краткая историческая справка и анализ сегодняшнего состояния проблемы регулирования рождаемости, обоснована необходимость разработки новых методов контрацепции, показаны основные тенденции и перспективы развития методов планирования семьи.Р.А. НерсесянКафедра акушерства и гинекологии стоматологического факультета ММСИ, Москва Проблемы репродукции, N5-1998, с.5-12 В начало… Ключевые слова: оральные контрацептивы, ВМС, стерилизация, негормональная контрацепция.История планирования рождаемости также стара, как история человечества. Примитивные люди варварски умерщвляли младенцев, регулируя численность племени. Члены южноафриканских племен уже тогда практиковали сoitus interruptus и внутривлагалищное введение пробок из корней перед сношением. Еще древние австралийские аборигены были знакомы с хирургическим разрушением ткани яичников и применяли так называемую операцию mica или koolpi у мужчин, которая заключалась в выведении уретры в основание пениса для воспрепятствования попадания спермы во влагалище при половом сношении.Первые письменные упоминания о контрацепции встречаются в египетских папирусах, относящихся к 1850 г. до н.э., в которых рекомендовалось перед половым сношением интравагинально использовать смесь крокодильих экскрементов, меда и соды.  Началом современной эры контрацепции можно считать изобретение кондомов, приписываемое Фаллопию, который в 1564 г. рекомендовал применять льняные мешочки для защиты от сифилиса [53]. Однако, понастоящему современные эффективные методы контрацепции стали применять лишь в XX столетии, причем особый прогресс в планировании рождаемости наметился с началом использования более 30 лет назад эстроген-гестагенных оральных контрацептивов (ОК).  По данным ВОЗ, в настоящее время оральная контрацепция является наиболее популярным методом планирования семьи во всем мире. ОК пользуются около 100 млн. женщин ежегодно. Вторым по популярности остаются внутриматочные средства (ВМС), которым отдают предпочтение около 60 млн. женщин [14].К наиболее эффективным и безопасным методам контрацепции, кроме ОК и ВМС, относят гормональные препараты, вводимые в виде инъекций и имплантов, которые обладают длительным обратимым действием, а также хирургическая стерилизация, как женщин, так и мужчин [2, 7, 20].  Вышеперечисленные методы контрацепции, а также некоторые другие пользуются большой популярностью и широко применяются во всех странах мира. Огромное разнообразие современных методов регулирования рождаемости дает свободу для планирования семьи, снижает материнскую смертность за счет отказа от аборта, как основного и даже единственного способа планирования семьи в прошлом.  Однако, это не означает, что контрацепция достигла совершенства и не нуждается в развитии.Существует много проблем, препятствующих повсеместному внедрению современных методов контрацепции. Прежде всего, не все применяемые сегодня контрацептивы, в частности гормональные, безвредны. Данный факт ограничивает их широкое использование, так как в последние годы в развитых странах на первый план выходит стремление к абсолютно надежным, максимально удобным и, главное, безопасным средствам предохранения от беременности. Кроме медицинских, существуют социальные, финансовые и культурные ограничения в использовании современных контрацептивов, особенно в развивающихся странах. Так, если в развитых странах до 60 % населения используют контрацептивы, то в развивающихся эта цифра неизмеримо ниже и до сих пор каждая четвертая беременность является нежелательной [9]. Вследствие этого свыше 200 000 женщин ежегодно умирают от осложнений после абортов и 98 % из них — в развивающихся странах. Кроме того, после абортов остаются миллионы женщин с тяжелыми нарушениями репродуктивной и сексуальной функции [3].Последние десятилетия в мире отмечается стойкая тенденция к более раннему началу активной половой жизни, что расширяет контингент лиц, использующих контрацептивные средства, за счет подростков. О важности этой проблемы говорит тот факт, что в России до 2,3% от общего числа родов и до 15% от общего числа абортов приходится на женщин моложе 18 лет [1]. В США ежегодно почти у 1 млн. подростков наступает беременность [16].Острая необходимость в создании новых, недорогих и более удобных методов контрацепции диктуется также проблемой перенаселения Земли.  По некоторым расчетам ожидаемый прирост населения составит 1 миллиард каждые 10 лет, в основном за счет развивающихся стран [19].  К 2050 году население Земли достигнет 10 миллиардов человек, то есть увеличится почти в 2 раза по сравнению с настоящим временем [18].  Все вышеупомянутые факторы являются причиной того, что, несмотря на ощутимый прогресс в создании эффективных контрацептивных средств, сотни миллионов пар по всему миру не получают адекватную контрацепцию. Эта ситуация приводит к тому, что в мире до сих пор ежегодно производится более 50 миллионов абортов [31].  В последние десятилетия наблюдаются две основные тенденции в развитии методов планирования семьи. Это — совершенствование уже существующих и создание принципиально новых. Некоторые из направлений в создании новых контрацептивов представлены в следующей таблице (“Contraceptive research and development: looking to the future”, Institute of Medicine, 1996):Для женщин1.    Индукция отторжения эндометрия за счет применения антипрогестинов, антиэстрогенов и ингибиторов энзимов, участвующих в синтезе стероидных гормонов.2.    Препятствие транспорту сперматозоидов через цервикальный канал за счет изменения свойств цервикальной слизи.3.    Подавление овуляции за счет применения комбинации агонистов ГнРГ (гонадотропин-рилизинг-гормон) и стероидных гормонов.4.    Нарушение процессов оплодотворения или имплантации оплодотворенного ооцита в эндометрий при помощи различных вакцин.Для мужчин1.    Подавление сперматогенеза путем инъекции комбинированных препаратов (прогестинов-андрогенов).2.    Нарушение процессов созревания сперматозоидов за счет ингибирования функции эпидидимуса.3.    Предотвращение оплодотворения ооцитов путем назначения препаратов, вызывающих преждевременное высвобождение энзимов, отвечающих за пенетрацию зоны пеллюцида.  Важным шагом в развитии гормональной контрацепции стало успешное создание оральных контрацептивов (ОК) нового поколения со сниженными дозами эстрогенов и прогестинами III поколения (дезогестрел, норгестимат, гестоден). Это привело к существенному уменьшению побочных эффектов их применения за счет более селективного действия на органы-мишени [39, 56] и меньшего влияния на липидный спектр крови. Это сделало ОК еще более безопасными и привлекательными для длительного применения [2, 5].Имеются сообщения о создании и испытании все новых и новых гестагенов [33, а-16]. Так, Katsuki и соавт. [33] сообщили об испытании гестагена диеногеста, обладающего хорошими контрацептивными свойствами и минимальными побочными эффектами.  Показан также лечебный эффект диеногеста при эндометриозе. Muhn и соавт. [42] сообщили о новом гестагене дроспиреноне, который по своим фармакодинамическим свойствам наиболее близок к натуральному прогестерону.Внедрение новых усовершенствованных видов ВМС с добавлением гормонального компонента привело как к повышению их эффективности, так и снижению таких характерных побочных эффектов применения ВМС, как ВЗОТ и повышенный риск эктопической беременности [11, 13].  Подобным образом были усовершенствованы и влагалищные контрацептивные кольца (КК), в стержень которых добавлены различные комбинации эстроген-гестагенных препаратов [5, 65]. Их преимуществом перед ОК является более удобная форма применения. Они используются в течение 21 дня с недельным перерывом и обладают высоким контрацептивным эффектом. Побочным эффектом может быть тошнота и рвота. Так, по данным Wiesberg и соавт. [65], среди женщин, применявших КК, содержащие этинилэстрадиол и норэтинадрон ацетат, при первом введении кольца в 27-35 % случаев отмечалась тошнота, а в 10 % — рвота. Частота побочных эффектов резко снижалась при применении средства в течение двух и более циклов. Некоторого уменьшения тошноты удалось добиться предварительным помещением колец накануне использования в воду. Исследователями было сделано предположение, что побочное действие в первые дни после введения средства связано с накоплением этинилэстрадиола на поверхности кольца при длительном хранении.По мнению многих исследователей [46, 65] еще требуется продолжить исследования по созданию более совершенных контрацептивных колец.  Уже имеются сообщения об испытании КК, содержащих 3-кетодезогестрел [36], и спермицида ноноксинола-9 [2], а также о скором поступлении на фармацевтический рынок новых КК, по эффективности и безопасности сравнимых с ОК [50].Исследования, направленные на совершенствование инъекционных контрацептивов, привели к разработке и внедрению в практику комбинированных ежемесячных инъекционных контрацептивов (Перлутал, Мезигина, Циклофен и т.д.), лишенных побочных эффектов препаратов длительного применения, содержащих только гестагены (Депо-Провера, Нористерат). При применении этих контрацептивов частота ациклических кровотечений ниже, по своей эффективности и безопасности они близки к ОК и при этом обладают более удобной и простой для женщин формой введения [17, 60]. Проходит III фазу клинических испытаний норэтиндрон в микросферах, вводимый в виде в/м инъекции в дозе 65 или 100 мг раз в три месяца. Показана высокая контрацептивная эффективность данного метода. Среди побочных эффектов отмечается кровомазание в 40 % циклов, чаще в первые месяцы применения метода [55].Несмотря на большую популярность в развитых странах в последние годы подкожных имплантов, содержащих прогестагены, в частности левоноргестрел, имеются многочисленные сообщения о различных побочных эффектах их применения, в частности ациклических кровотечений и о возникновении проблем при извлечении импланта [21, 49]. Это диктует необходимость совершенствования этого метода контрацепции. Первым шагом в этом направлении можно считать появление имплантов II поколения, состоящих из одного стержня вместо шести, что намного упрощает его введение и извлечение [46].  Хотелось бы отметить все возрастающий интерес в последние годы к использованию в качестве контрацептива антипрогестинов, в частности мифепристона, известного под названием RU486 [57]. Широко используемый в качестве абортивного средства мифепристон является производным норэтиндрона и обладает высокой аффинностью к прогестероновым и глюкокортикоидным рецепторам [37]. Механизм его контрацептивного действия на органы-мишени зависит от времени и дозы назначения. Так, при назначении RU486 в высоких дозах в фолликулярную фазу менструального цикла подавляется синтез Е2, не наблюдается пик ЛГ, созревание фолликула и овуляция. В связи с тем, что эндометрий более чувствителен к действию мифепристона, чем гипоталамус и гипофиз, применение более низких доз препарата приводит к селективному антигравидному изменению эндометрия без нарушения синтеза гормонов, фолликулогенеза и овуляции. То же действие мифепристона наблюдается при назначении в раннюю лютеиновую фазу сразу после овуляции. Назначение препарата в середину лютеиновой фазы приводит к повышению контрактильности матки и индуцирует кровотечение в результате выброса простагландинов, повышения проницаемости капилляров с последующей миграцией лейкоцитов и цитокинов в эндометрий, что приводит к некрозу и отторжению эндометрия [6, 8, 37].Исходя из механизма действия мифепристона предложено несколько схем его применения с целью контрацепции: — 0,5 мг ежедневно или 2,5 мг еженедельно; — 10 мг с 1 по 15 день м.ц., далее — 5 мг номегестрола ацетата с 16 по 28 день м. ц.; — 200 мг одномоментно через день после наступления пика ЛГ; — 600 мг одномоментно в течение 72 часов после полового акта.По мнению многих исследователей, наиболее перспективным является применение RU486 в качестве «ежемесячной пилюли» и как метода экстренной посткоитальной контрацепции [8]. При назначении RU486 18-ти женщинам в дозе 200 мг через день после пика ЛГ, Bygdeman и соавт. [8] наблюдали лишь одну беременность после совокупного применения препарата в течение 80 месяцев. О высокой эффективности RU486 в качестве экстренной контрацепции говорят результаты исследования Webb и соавт. [64]. Они сравнивали эффективность применения RU486 с традиционным режимом Юспе (высокие дозы эстроген-гестагенов) или назначением 600 мг даназола дважды через 12 часов. Частота наступления беременности составила 0,4, 1,3 и 3,5%, соответственно. Кроме того, при применении RU486 наблюдается меньше побочных эффектов. Единственным неудобством назначения RU486 является задержка менструального кровотечения, в связи с чем у женщины возникает опасение, что наступила беременность. Данное неудобство компенсируется применением домашних тестов на беременность.Ценной является возможность применения мифепристона в качестве контрацептива женщинами, которым противопоказаны ОК. К ним относятся пациентки с эндометриозом, миомой матки, после лечения гормонально-зависимых опухолей и т. д. Более того, доказан терапевтический эффект RU486 в отношении миомы матки и эндометриоза [27, 37].Таким образом, антипрогестин мифепристон считается эффективным и удобным методом контрацепции, широкое применение которого можно ожидать в ближайшем будущем.Copyright © 2000-2005, РОО «Мир Науки и Культуры». ISSN 1684-9876