Синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза

Систематизированы данные литературы по проблеме гиперандрогенной дисфункции яичников. Дана сравнительная оценка эндокринных и метаболических нарушений при СПКЯ и стромальном текоматозе яичников.(Обзор литературы)A.A. Пищулин, A.B. Бутов, О.В. Удовиченко Эндокринологический Научный центр РАМН Проблемы репродукции, 3-1999, с.6-16 В начало… Систематизированы данные литературы по проблеме гиперандрогенной дисфункции яичников. Дана сравнительная оценка эндокринных и метаболических нарушений при СПКЯ и стромальном текоматозе яичников.Ключевые слова: СПКЯ, стромальный текоматоз, гиперандрогения, метаболический синдром.Синдром гиперандрогении (ГА) представляет одну из ведущих проблем эндокринной гинекологии. Учитывая этиологические факторы, способствующие развитию указанного состояния, с клинической точки зрения можно подразделить данный синдром на две подгруппы: функциональную гиперандрогению и ГА опухолевого генеза. Среди основных причин, приводящих к развитию функциональной ГА, можно выделить врожденную и приобретенную гиперплазию коры надпочечников, болезнь Иценко-Кушинга (БИК), гиперпролактинемию и акромегалию.  Однако в большинстве случаев <специфические> факторы ГА у женщин не выявляют, и это состояние обычно диагностируется как синдром поликистозных яичников (СПКЯ).Несмотря на многочисленные изыскания в области этиопатогенеза СПКЯ, к сожалению, и сегодня нет достаточно четкого его определения. Более того, весьма проблематичным остается вопрос, касающийся клинико-морфологических различий между СПКЯ и стромальным текоматозом (СТ).Мы надеемся, что представленная статья поможет систематизировать наши знания о функциональной ГА овариального генеза, а также ответить на ряд вопросов, которые имеют принципиальное значение относительно диагностики и лечения данной патологии.  Итак, прежде чем перейти к рассмотрению поставленных вопросов, позвольте акцентировать ваше внимание на их исторических аспектах.  Основополагающая публикация о гиперандрогенной дисфункции яичников принадлежит С.К. Лесному (1928), который сообщил об успешном лечении больных с олиго- и аменореей путем клиновидной резекции яичников [4]. Однако еще в 1915 году Я.К. Хачкарузов опубликовал описание двустороннего увеличения яичников (в 2-3 раза) у пяти женщин с нарушениями менструального цикла, прооперированных по поводу подозрения на внематочную беременность. И только в 1935 г. Stein и Leventhal [87] описали семь гирсутных женщин, страдавших бесплодием, аменореей или ановуляторной олигоменореей на фоне ожирения, у которых было выявлено увеличение яичников поликистозного характера.  В мировой литературе это состояние известно как синдром Штейна-Левенталя; по классификации ВОЗ — синдром поликистозных яичников. В течение длительного времени диагностическими критериями синдрома Штейна-Левенталя служили перечисленные выше клинические признаки, которые не утратили своего значения и сегодня. Однако как Leventhal (1938), так и Goldzicher (1962) [56] обращали внимание на то, что у женщин с интраоперационно <подтвержденным> СПКЯ примерно в 20% отсутствуют нарушения менструальной функции, в 59% нет ожирения, в 31% нет гирсутизма.Сегодня синдром Штейна-Левенталя как нозологическая форма представляет больше исторический интерес, так как комбинация только одних симптомов не может лежать в основе клинического определения СПКЯ.Рассматривая патоморфологические изменения яичников при СПКЯ, следует отметить, что классическое описание этих изменений не всегда укладывается в установленные ранее рамки: [1] увеличение яичников, [2] склероз и утолщение белочной оболочки, [3] отсутствие желтого тела, [4] увеличение числа кистозно-атрезированных антральных фолликулов, [5] диффузная гиперплазия стромы. Так, примерно в 40% случаев при интраоперационно <доказанном> СПКЯ размеры яичников не увеличены и в 46% нет утолщения овариальной капсулы [65]. Кроме того, Geist и Geines (1942) опубликовали не совсем обычные результаты гистологического исследования овариальной ткани при синдроме Штейна-Левенталя [90]. Было обнаружено, что очаги текальных клеток с проявлениями лютеинизации, аналогичные клеткам theca interna, располагаются в строме яичника отдельно от фолликулов.  Данные гистологические проявления Frenkel (1943) охарактеризовал как гипертекоз яичников [87].В 1962 г. М.Э. Бронштейн выделила стромальный текоматоз в самостоятельную морфологическую форму на основании гиперплазии межуточной ткани и появления в ней очагов гипертрофированных эпителиоидных клеток вне связи с фолликулами [1]. В настоящее время большинство морфологов и клиницистов придерживаются этих гистологических критериев, наиболее достоверных при дифференциальной диагностике СПКЯ и СТ. С другой стороны, было отмечено, что при <типичных> поликистозных изменениях яичников, как правило, главным источником избыточной продукции андрогенов является текальный компонент фолликулов. Если же основным источником избыточной продукции андрогенов является строма, то имеет место <стромальный гипертекоз>. Однако тщательный гистологический анализ <типичных> поликистозных яичников, проведенный Hughesdon (1982), показал наличие активированной стромы в каждом случае [8].  Таким образом, морфологическое, функциональное и клиническое разнообразие проявлений синдрома овариальной гиперандрогении послужило поводом для дальнейшего поиска маркеров поликистозных яичников и стромального текоматоза. При этом необходимо учитывать, что по крайней мере пять основных функциональных систем могут способствовать развитию и поддержанию овариальной гиперандрогении: (1) гипоталамо-гипофизарная система, (2) яичники, (3) надпочечники, (4) периферические органы и ткани, (5) система инсулин-инсулиноподобный фактор роста-1.  Следовательно, с современных позиций можно отметить, что нарушения на любом из указанных уровней могут приводить к развитию гиперандрогенной дисфункции яичников. Ввиду всей сложности патогенеза и дифференциальной диагностики различных форм овариальной ГА, видимо, следует более подробно остановиться на рассмотрении каждого звена, участвующего в регуляции овариального стероидогенеза.Гипоталамо-гипофизарная системаСогласно данным литературы, большинство исследователей указывают на нарушение циклического выброса овуляторной квоты иммунореактивного ЛГ (иЛГ), а также на повышение базального уровня иЛГ или биологически активного ЛГ (бЛГ) при ГА овариального генеза [9- 12].  При этом повышение базального уровня иЛГ связано со значительным повышением амплитуды его пульсации и, в меньшей степени, с увеличением частоты пульсации. Несмотря на то, что базальная концентрация иЛГ и бЛГ повышена у большинства женщин с гиперандрогенной дисфункцией яичников, концентрация циркулирующего иФСГ остается нормальной или сниженной [9-10]. Согласно традиционным представлениям можно выделить две взаимоотягощающие причины, приводящие к повышению уровня ЛГ: 1 — нарушение нейромедиаторного обмена (повышение уровня серотонина и эндорфинов в биологических жидкостях, снижение уровня дофамина) при гипоталамическом синдроме — так называемая центральная форма СПКЯ (по классификации Вихляевой Е.М. (1973) и Крымской М.Л. (1980)); 2 — сенсибилизация аденогипофиза к гонадотропин-рилизинг фактору (ГнРГ) под действием эстрона, избыточное количество которого образуется в результате нарушения периферического метаболизма половых стероидов.  Снижению уровня иФСГ способствует как повышение концентрации эстрогенов в периферической крови (усиление ароматизации андрогенов в жировой ткани), так, видимо, и увеличение овариальной продукции ингибина. Принимая во внимание данные исследований французских ученых [Dewailly и соавт., 1992], следует отметить, что у пациенток с поликистозными яичниками уровень -субъединицы ингибина был выше, чем в группе контроля, концентрация -субъединицы отрицательно коррелировала с индексом массы тела и положительно с уровнем эстрадиола. Однако при этом статистически достоверной корреляции с уровнем ФСГ обнаружено не было [86].  Нельзя не отметить и роль пролактина (ПРЛ) в нарушении соотношения ЛГ/ФСГ. Функциональная гиперпролактинемия встречается приблизительно в 30% при синдроме овариальной ГА [13], и нарушенные реципрокные взаимоотношения между гонадо- и пролактотрофами не исключают эту возможность.Учитывая все выше сказанное можно отметить, что соотношение ЛГ/ФСГ > 2,5-3 является одним из лабораторных признаков гиперандрогенной дисфункции яичников. Тем не менее необходимо принять во внимание следующее: 1 — пульсирующая природа ЛГ делает затруднительной точную оценку соотношения ЛГ/ФСГ в единичном образце крови; 2 — имеются женщины с ожирением, аменореей, гирсутизмом и поликистозными яичниками, но с ненарушенным соотношением данных гормонов (ЛГ/ФСГ<2); 3 — нарушение указанного соотношения чаще выявляется во вторую фазу менструального цикла, чем в первую (49% и 27% соответственно).Принимая во внимание сведения о том, что в литературе имеются весьма противоречивые данные о нарушениях секреции соматотропного гормона (СТГ) при гиперандрогенных состояниях, следует более детально остановиться на рассмотрении этого вопроса.  Так, если учитывать мнение одних авторов, то увеличение продукции СТГ у женщин с нормальной массой тела — одна из причин развития овариальной гиперандрогении и поликистозных изменений в яичниках [6, 64]. Кроме того, в опытах in vitro было показано, что СТГ повышает содержание ИФР-1 в культуре клеток гранулезы, увеличивая связывание ЛГ текальными клетками яичников (см. ниже). Однако Homburg и Levy [84] в своей работе установили, что резервы эндогенного СТГ у женщин с СПКЯ значительно снижены, с другой стороны, предложенная схема стимуляции овуляции человеческим менопаузальным гонадотропином (чМГ) и хорионическим гонадотропином (ХГ) в комбинации с СТГ не имела никакого преимущества перед стандартной схемой индукции овуляции с использованием только чМГ и ХГ.Сверх того, в исследовании Owen и соавт. [85] гипотеза о том, что СТГ способен стимулировать продукцию ИФР-1 клетками гранулезы не подтвердилась. Однако надо учитывать тот факт, что исследование осуществлялось в группе женщин, которые имели недостаточный эффект от индукции суперовуляции, проводимой в программе ЭКО (экстракорпоральное оплодотворение).  Таким образом, вопрос о патогенетической роли СТГ при функциональных овариальных гиперандрогениях остается открытым. Однако с учетом выше изложенного можно отметить, что увеличение секреции СТГ на фоне гипоталамических нарушений полностью исключить нельзя; кроме того, необратимые морфологические изменения в яичниках на фоне гиперандрогенных состояний являются, видимо, одной из причин, приводящих к снижению чувствительности фолликулярного аппарата к стимулирующему действию как гонадотропинов, так и СТГ.ЯичникиПереходя к рассмотрению следующего уровня репродуктивной системы, необходимо обратить внимание на особенности стероидогенеза в яичниках. Так, согласно биклеточной теории Falk, синтез андрогенов (60% тестостерона (Т) и 60% андростендиона (А)) в норме осуществляется преимущественно клетками theca interna folliculi; ароматизация А и Т до эстрона (Е1) и эстрадиола (Е2) происходит в гранулезе развивающегося доминантного фолликула. Ряд исследователей считают, что причиной развития так называемого <первичного> поликистоза яичников — <типичная> форма СПКЯ по классификации Вихляевой Е.М. и Крымской M.Л. — заключается в генетически обусловленном дефекте овариальных ферментов (19-гидроксилазных и 3-в-ол-дегидрогеназных систем). Однако в работах последних лет эти данные не подтверждаются. Более того, хорошо известно, что нарушение дифференцировки клеток гранулезы антральных фолликулов и, как следствие этого, низкая ароматазная активность гранулезы обусловлены снижением уровня ФСГ и/или отсутствием первого пика ФСГ в периферической крови на 3-5 день менструального цикла, что приводит к нарушению фолликулогенеза и к усилению кистозной атрезии антральных фолликулов, а также к повышению продукции андрогенов текой, которые, в свою очередь, потенцируют кистозные изменения в яичниках. Повышение концентрации ЛГ и нарушение ритма его секреции ведет к усилению пролиферативной активности как клеток теки, так и клеток стромы яичников, а также к интенсификации стероидогенеза в них. Причины, приводящие к нарушению соотношения ЛГ/ФСГ, были рассмотрены выше. Здесь же необходимо обсудить роль инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) в регуляции овариального стероидогенеза.Факторы роста — достаточно большая группа биологически активных веществ, стимулирующих или ингибирующих деление или дифференцировку различных клеток. В данном случае нас интересует ИФР-1 (соматомедин С), который как и инсулин способен оказывать влияние на функцию репродуктивной системы. ИФР-1 структурно и функционально схож с инсулином и релаксином, медиирует действие соматотропного гормона (СТГ). Более того, рецепторы к ИФР-1 и к инсулину также имеют структурное сходство. Инсулин и ИФР-1 в высоких концентрациях могут перекрестно связываться как с рецепторами инсулина, так и с рецепторами ИФР-1. В отличие от инсулина, который имеет тканевую специфичность и синтезируется только поджелудочной железой и некоторыми участками мозга, ИФР-1 синтезируется почти во всех тканях в различные периоды развития. В частности, основное место синтеза ИФР-1 в яичниках — клетки гранулезы, однако корреляции между уровнем ИФР-1 и степенью зрелости гранулезы не выявлено. В культуре клеток гранулезы инсулин и ИФР-1 повышают базальный и стимулированный (ЛГ, ФСГ, цАМФ) биосинтез прогестерона (Р) и эстрогенов [19-21], увеличивают активность энзимной системы 17-Р-цитохрома [22], потенцируют стимулирующий эффект ФСГ, повышая ароматазную активность клеток гранулезы и плотность ЛГ-рецепторов [20, 23].  Однако по-прежнему остается нерешенным вопрос: как меняется спектр биологической активности инсулина и ИФР-1 в зависимости от степени зрелости клеток гранулезы? Тем не менее известно, что ИФР-1 и инсулин способны, с одной стороны, увеличивать вызванную ЛГ продукцию андрогенов theca interna и стромой яичников, что ведет к развитию гиперандрогении и кистозной атрезии фолликулов [25-27], с другой стороны, инсулин в высоких концентрациях непосредственно может выступать в роли строматропного гормона [28].  В 1982 г. Taylor постулировал, что гиперинсулинемия может являться причиной гиперандрогении. Однако очень важно обратить внимание на то, что инсулин даже в высоких концентрациях (50 мг/мл), что эквивалентно максимальной концентрации инсулина в плазме (500-1000 мкЕД/мл), не вызывает значительного увеличения секреции андрогенов в культуре клеток стромы, полученных от женщин без гиперандрогении и с ненарушенным менструальным циклом, в отличие от женщин с гиперандрогенией и гиперинсулинемией.  Из всего этого можно сделать следующие выводы: во-первых, биологическое действие инсулина зависит во многом от его концентрации в периферической крови, во-вторых, продолжительность и степень выраженности нарушений углеводного обмена обуславливают изменения чувствительности тканей-мишеней к инсулину.Copyright © 2000-2005, РОО «Мир Науки и Культуры». ISSN 1684-9876   

Комментариев пока нет.

Добавить комментарий


Беркегейм Михаил

About Беркегейм Михаил

Я родился 23 ноября 1945 года в Москве. Учился в школе 612. до 8 класса. Мама учитель химии. Папа инженер. Я очень увлекался химией и радиоэлектроникой. Из химии меня очень увлекала пиротехника. После взрыва нескольких помоек , я уже был на учете в детской комнате милиции. У меня была кличка Миша – химик. Из за этого после 8 класса дед отвел меня в 19 мед училище. Где меня не знали. Мой отчим был известный врач гинеколог. В 1968 году я поступил на вечерний факультет медицинского института. Мой отчим определил мою профессию. Но увлечение электроникой не прошло, и я получил вторую специальность по электронике. Когда я стал работать врачом гинекологом в медицинском центре «Брак и Семья» в 1980 году, я понял., что важнейшим моментом в лечении бесплодия является совмещение по времени секса и овуляции. Мне было известно, что овуляция может быть в любое время и несколько раз в месяц. И самое главное, что часто бывают все признаки овуляции. Но ее не происходит. Это называется псевдоовуляция. Меня посетила идея создать прибор надежно определяющий овуляцию. На это ушло около 20 лет. Две мои жены меня не поняли. Я мало времени уделял семье. Третья жена уже терпит 18 лет. В итоге прибор получился. Этот прибор помог вылечить бесплодие у очень многих женщин…
×
Записаться на приём или задать вопрос