Роль некоторых цитокинов в развитии псориаза

Роль некоторых цитокинов в развитии псориаза М.М. Шегай, З.Б. Кешилева, Г.А. Акышбаева Центральный кожно-венерологический институт, Москва, Казахский научно-исследовательский кожно-венерологический институт, Алматы Согласно данным литературы, частота заболеваемости псориазом составляет 57,6 — 60,4 на 100 000 населения [5, 19, 40, 48, 81, 96], причем показатель заболеваемости псориазом увеличивается с возрастом. В странах Северной Европы наблюдается более высокая заболеваемость псориазом, чем в южных странах с низкой продолжительностью жизни [96]. В некоторых случаях различия в заболеваемости псориазом отмечены у отдельных этнических групп, что свидетельствует о значении генетических факторов и/или факторов внешней среды в возникновении этой болезни [28, 33, 47, 55, 66, 97].  В США заболеваемость псориазом ниже среди чернокожего населения, чем среди представителей белой расы [96]. У большинства пациентов первичное поражение псориазом происходит в течение третьей декады жизни [81, 96, 106].Имеются два типа этого заболевания — I и II. Псориаз типа I тесно связан с системой HLA (около 65% всех больных псориазом) и начинается, как правило, в юношеском возрасте [11, 40, 55, 56, 64, 106]. При псориазе типа II болезнь возникает значительно позднее, отсутствует связь с системой HLA и семейным анамнезом. Этот тип псориаза особенно резистентен к лечению [81, 106].  Система HLA (лейкоцитарные антигены человека) состоит примерно из 3,5ћ106 пар оснований ДНК в коротком плече 6-й хромосомы [63]. Эта специфическая часть хромосомы 6 составляет только 2% от всей хромосомы. Существуют I и II классы молекул HLA. I класс — белки a, b, c; II класс — белки dp, do, dn, dq, dr. Эти два класса молекул разделяются с помощью комплементарных молекул для фактора некроза опухолей С21 [17, 42 — 45, 102].H. Takematsu и соавт. обнаружили высокую частоту ассоциации HLA b13 с псориазом [101]. В ряде работ описано увеличение при псориазе частоты встречаемости определенных антигенов HLA — b13, b17, b27, b37 и др. [58, 81], что свидетельствует о связи между псориазом и различными белками системы HLA. В то же время имеются сведения, что гены других областей (не входящих в систему HLA) могут также принимать участие в развитии этого заболевания (белки III класса) [55 — 57, 92].Клиника и патогенез псориаза характеризуются нарушением архитектуры ткани, клеточной активацией и локальной инфильтрацией кожи воспалительными клетками (T-лимфоциты, нейтрофилы) [1, 16, 17, 25, 63]. При псориазе происходит гиперплазия эпидермальных кератиноцитов, выделяющих иммуноактивные молекулы, неоваскуляризация и появление фенестрированных капилляров [20, 88]. Иными словами, псориаз представляет собой заболевание, при котором локально страдает функция эпителиальных клеток, поступивших из кровеносного русла лейкоцитов и клеток соединительной ткани.  В настоящее время хорошо известно, что метаболическая и пролиферативная активность клетки регулируется специальными сигнальными молекулами (лигандами). Псориаз может индуцироваться изменением концентрации регуляторных внеклеточных лигандов либо изменением воспринимающих их клеточных рецепторов.  В качестве регуляторов клеточного роста могут выступать множество молекул (одних полипептидов известно более 50). Многие из них идентифицированы как митогены соединительнотканных или эпителиальных клеток: семейства белков эпидермального фактора роста, инсулиноподобного фактора роста, фактора роста фибробласта, фактора роста тромбоцитов, -трансформирующего фактора роста. Нейтрофилы и лимфоциты регулируют рост и дифференцировку тканевых клеток посредством выделения цитокинов (сигнальных полипептидов), включающих лимфокины, монокины, интерлейкины, интерфероны и колониестимулирующие факторы [12, 14, 18, 22, 34, 51, 53, 66].  Рассмотрим роль отдельных цитокинов в патогенезе псориаза.  Иммуногистохимически показано, что при псориазе имеет место увеличение количества рецепторов инсулиноподобного фактора роста (ИФР) на поверхности кератиноцитов базального и шиповидного слоев [27, 62]. При этом наблюдается увеличение функциональной активности рецепторов ИФР-1, проявляющееся повышением активности тирозинкиназы как составной части этих рецепторов. ИФР может как поступать через фенестрированные капилляры дермы, так и синтезироваться фибробластами дермы [60]. Уровень ИФР-1 в плазме регулируется гормоном роста гипофиза; при псориазе концентрация в плазме ИФР-1 не отличается от нормы, но увеличивается количество рецепторов ИФР-1 [99]. В клинике показано, что при инфузии соматостатина (ингибитор роста клеток, вырабатывается дендритными клетками дермы), который селективно снижает уровень ИФР-1 в плазме, наблюдается улучшение течения псориаза [62, 73]. Причем соматостатин, как и пептид Т, может играть ключевую роль в развитии псориаза. Считают, что пептид Т может стимулировать локальный синтез или высвобождение соматостатина [49, 50, 67].Эти данные подтверждают важную роль ИФР-1-рецепторного механизма в патогенезе псориатической гиперплазии эпидермиса [62]. Об этом также свидетельствуют имеющиеся сведения о том, что воздействие ПУВА приводит к снижению экспрессии ИФР-рецепторов в кератиноцитах при псориазе [73, 99, 100]. Снижение числа этих рецепторов коррелирует с уменьшением пролиферации кератиноцитов, клиническим очищением псориатических бляшек и увеличением сроков ремиссии. Суммируя эти данные, можно сказать, что ИФР-1-рецепторная система может быть мишенью успешной терапии псориаза.С помощью изучения радиолигадного связывания и иммуногистохимического метода выявлено увеличение числа рецепторов эпидермального фактора роста (ЭФР) в псориатическом эпидермисе [26, 37, 68, 72, 73]. Кератиноциты при псориазе вырабатывают повышенное количество ЭФР-родственных лигандов: -трансформирующего фактора роста (-ТФР), амфирегулина [76]. Поскольку ЭФР и родственные лиганды являются митогенами для кератиноцитов [58, 59], следует считать, что гиперплазия кератиноцитов при псориазе сопряжена с высокой локальной концентрацией -ТФР или амфирегулина, которые связываются с рецепторами ЭФР [54, 57]. В то же время биохимические доказательства активации ЭФР-рецепторного пути при псориазе in vivo отсутствуют, указывая тем самым на упрощенность ряда представлений о роли регуляции роста эпидермиса каким-либо одним фактором роста [39, 82].  При псориазе в основном обнаруживаются ЭФР-рецепторы, имеющие низкое сродство к лиганду и не обладающие тирозинкиназной активностью [37, 109].Добавление ЭФР к трансплантированной псориатической коже парадоксально снижало гиперплазию эпидермиса [37, 83]. Циклоспорин, увеличивающий продукцию (-ТФР), клинически улучшал течение псориаза [39, 41, 42]. С другой стороны, антралин, который эффективен при псориазе, снижал транскрипцию -ТФР и число ЭФР-рецепторов в культуре кератиноцитов [42]. Воздействие на кератиноциты 8-метоксипсоралена и ультрафиолетовое облучение снижают число рецепторов ЭФР и тирозинкиназную активность [57]. Однако ни одно из этих воздействий не было специфичным для ЭФР-рецепторного пути и нужны дополнительные исследования для выяснения роли ЭФР-рецепторной системы в патогенезе псориаза, а также для анализа возможности трансмодуляции (межрецепторной регуляции рецепторов различных факторов роста) [60, 82, 100].Другим фактором роста, который может участвовать в псориатическом поражении, является фактор роста тромбоцитов (ФРТ) [76, 104].  Обнаружено, что в клетках сосудов дермы и в фибробластах при псориазе происходит увеличение экспрессии ФРТ-рецепторов. Однако эти рецепторы отсутствуют в кератиноцитах нормального или псориатического эпидермиса, что указывает на отсутствие их прямой роли в патологии эпидермиса при псориазе. Тем не менее интересен тот факт, что кератиноциты человека синтезируют и высвобождают активный ФРТ [73, 88, 89]. Поэтому ФРТ может опосредовать увеличение васкуляризации и формировать стромальный ответ, ассоциированный с псориазом.При псориазе наблюдается уменьшение количества трансформирующего фактора роста (ингибируетрост и дифференциацию кератиноцитов) в пораженной коже [41, 95]. Витамин D, который терапевтически активен при псориазе, увеличивает образование -ТФР в культуре кератиноцитов человека [69].Другим полипептидом, который может иметь патогенетическое значение при псориазе, является субстанция P (находится в нервных волокнах кожи A, дельта и C типов) — нейропептид, который может играть роль в опосредовании зуда, боли, раздражения, повышенной чувствительности пораженной кожи [50, 84, 91, 93].В основе нарушений иммунного статуса лежат интерлейкинзависимые иммунодефициты [10, 65, 83].Следует отметить, что в процессах созревания -лимфоцитов от покоящейся до плазматической клетки принимает участие ряд иммуноцитокинов: интерлейкин (ИЛ)-4, -5, -6. И хотя на отдельных этапах развития гуморального иммунного ответа, помимо этих трех интерлейкинов, могут участвовать и другие лимфокины, такие как ИЛ-1, ИЛ-2, интерферон и др., в основном, за активацию B-клеток отвечает ИЛ-4, за пролиферацию — ИЛ-5, а за дифференцировку — ИЛ-6 [94].  Согласно имеющимся данным, количество биологически активного ИЛ-1 снижается в коже, пораженной псориазом [36, 98, 101]. В то же время в псориатических кератиноцитах наблюдается более высокий уровень ИЛ-1-рецепторов, чем в нормальной коже [38]. Какой из этих биохимических параметров играет роль в патогенезе псориаза, пока неясно, так как не изучена функциональная активность ИЛ-1-рецепторной системы. Имеющиеся сведения о том, что местное применение стероидов снижает транскрипцию ИЛ-1 в кератиноцитах и уменьшает одновременно воспаление в псориатических бляшках, и данные о том, что ингибитор синтеза ИЛ-1 лобензарит не вызывает клинического улучшения течения псориаза, также не позволяют высказать определенные заключения о роли ИЛ-1 в патогенезе псориаза [98, 107, 108].При псориазе дерма инфильтрирована лейкоцитами, особенно Т-клетками, на поверхности которых располагаются рецепторы для ИЛ-2, опосредующих активацию Т-клеток. ПУВА-терапия вызывает снижение числа Т-клеток с рецепторами к ИЛ-2, что приводит к уменьшению активности лимфоцитов, вырабатывающих меньше цитокинов, которые активируют пролиферацию кератиноцитов [70, 71, 78, 103].  Установлено, что уровень ИЛ-6 и его мРНК повышается в коже, пораженной псориазом [31, 45]. Кроме того, зафиксировано увеличение уровня ИЛ-6 в сыворотке больных псориазом. Увеличение количества ИЛ-6 имело место как в эпидермисе, так и в дерме пораженной псориазом кожи. Поскольку ИЛ-6 представляет собой митоген для Т-лимфоцитов и кератиноцитов, можно полагать, что он играет существенную роль в иммунологической активации и гиперплазии кератиноцитов в пораженной коже [43]. Более того, ИЛ-6 плазмы крови может быть ответствен за повышение уровня провоспалительных белков, синтезированных в печени, и возникновение системных реакций при псориазе, например, псориатического артрита [31]. При лечении с помощью ПУВА или витамина D3 наблюдается снижение образования ИЛ-6 лейкоцитами в пораженной ткани. Важно также отметить, что промотор ИЛ-6 содержит участки, связывающие глюкокортикоиды; последние значительно подавляют транскрипцию ИЛ-6 [43, 87]. Полагают, что основной эффект ИЛ-6 состоит в увеличении толщины эпидермального stratum corneum и что ИЛ-6 может непосредственно вырабатываться фибробластами дермы и тем самым вызывать воспалительные реакции в ней [43, 45].По сравнению с нормальной кожей уровень ИЛ-8 (сильный хемоатрактант для полиморфно-ядерных лейкоцитов) значительно повышается при псориазе [75, 76, 86]. Это увеличение может быть результатом действия -ТФР или ИЛ-1 на кератиноциты, которые и синтезируют ИЛ-8 [102]. Основным эффектом ИЛ-8 является индукция инфильтрации эпидермиса полиморфно-ядерными лейкоцитами [52]. Вместе с тем нельзя сказать, что ИЛ-8 играет уникальную роль в развитии псориаза, поскольку его уровень также повышен и при других воспалительных дерматозах [51, 52, 86].Псориатические кератиноциты экспрессируют три белка, которые не найдены в нормальных эпидермальных клетках: HLA-dr, AM-1, IP-10 [61, 79], каждый из которых может быть индуцирован в кератиноцитах человека -интерфероном [103]. Поскольку эти белки являются иммуностимуляторами, можно полагать, что -интерферон играет ключевую роль в инфильтрации лимфоцитами псориатических бляшек. Концентрация -интерферона и его мРНК при псориазе повышается как в пораженной коже, так и в сыворотке крови [52]. Местное подкожное введение -интерферона приводило к псориатическому поражению кожи. В то же время внутримышечное введение -интерферона вызывает улучшение течения псориаза у ряда больных и не оказывает никакого влияния у других [21, 85].-Фактор некроза опухоли (-ФНО) образуется макрофагами кожи. При введении в кожу мышей -ФНО вместе с солями лития увеличивается содержание ИЛ-6 и фактора, стимулирующего макрофаги, а также происходит развитие псориазоподобной реакции [86, 87]. Однако при введении в кожу мышей только -ФНО происходит ингибирование пролиферации и индукция дифференциации кератиноцитов эпидермиса [14, 17]. При системном введении этого фактора наблюдается улучшение течения псориаза, что указывает на необходимость клинических исследований истинной роли данного цитокина в патогенезе псориаза [4, 74, 103].Уровень фактора, стимулирующего макрофаги (ФСМ) (синтезируется кератиноцитами), повышается при псориазе. При введении в дерму кожи человека он вызывет эпидермальный акантоз. Так же, как и ИЛ-6, данный фактор является митогеном для кератиноцитов и может быть регулятором пролиферации, являясь стимулятором нейтрофилов, макрофагов и других клеток [36, 76, 77].  В псориатической бляшке среди различных групп эйкозаноидов (простагландины, лейкотриены) увеличивается уровень только лейкотриена-B4, который способен индуцировать миграцию нейтрофилов [30, 31, 90]. Специфический ингибитор синтеза лейкотриенов лонаполен улучшает течение псориаза при местном воздействии. Присутствие в пище рыбьего жира с высоким содержанием эйкозапентаноевой кислоты, которая не может превращаться в лейкотриен В4, также сопровождается улучшением течения псориаза. Вместе с тем следует отметить, что кератиноциты не способны синтезировать лейкотриен В4 из арахидоновой кислоты, и его присутствие в пораженной ткани может быть связано с синтезом в нейтрофилах, которые накапливаются в псориатическом эпидермисе [29, 32]. Поскольку в последнее время синтезируется большое количество ингибиторов эйкозаноидов, весьма интересно оценить их терапевтический потенциал при лечении псориаза.  Представленные материалы свидетельствуют о том, что на клеточном и молекулярном уровне нельзя объяснить механизм развития псориаза активацией или ингибированием какого-либо одного цитокинового пути.  По всей видимости, псориаз — это заболевание, сопровождающееся физиологическими изменениями в кератиноцитах, лимфоцитах, нейтрофилах, эндотелиальных клетках и других клетках соединительной ткани, индуцируемыми комбинированными эффектами многих цитокинов и/или эйкозаноидов.При псориазе клеточный ответ на цитокины может также меняться.  Несомненно, цитокины и химические медиаторы играют важную роль в регуляции функциональной активности клеток при псориазе, поэтому дальнейшее выяснение всех сложных путей образования медиаторных молекул и функционирования комплементарных для них рецепторных систем при псориазе необходимо для правильного обоснования и выбора адекватного метода его терапии.Функция системы плазминогена в нормальном эпидермисе не ясна, хотя есть предположение о ее участии в дифференциации кератиноцитов.  Согласно проведенным исследованиям, при псориазе в эпидермисе активируется система активации плазминогена. При этом происходило значительное увеличение активности тканевого фермента, активирующего плазминоген (ТФА) [34, 51, 57, 104]. Иммуноцитохимически этот фермент выявлен на поверхности псориатического эпидермиса.  Протеолитическая активность не ингибируется антителами к урокиназе, но полностью ингибируется антителами к ТФА [96]. мРНК ТФА в наибольшей степени присутствует в кератиноцитах поверхностного эпителия. Повышение ее активности обусловлено индукцией биосинтеза ТФА в поверхностном эпителии. Отсутствие активности ТФА в экстрактах пораженного эпидермиса может быть обусловлено комплексообразованием ТФА с ингибиторами [100, 105].Клинические исследования показали, что величина активности ТФА в пораженном псориазом эпидермисе коррелирует с тяжестью заболевания.  При лечении бетаметазоном, антралином, ПУВА наблюдается снижение ТФА опосредованного фибринолиза и улучшение очищения бляшек [12]. Можно считать, что ферменты, активирующие плазминоген при псориазе, играют провоспалительную роль. В связи с этим клинический интерес представляет изучение ингибиторов данных ферментов для разработки новых методов терапии псориаза.Воспалительный и пролиферативный процессы, лежащие в основе псориаза, могут быть опосредованы тучными клетками и медиаторами воспаления.Рассмотренные материалы свидетельствуют о том, что любой из указанных индукторов псориаза изменяет уровень внутриклеточных медиаторов и в первую очередь цАМФ.Вестник дерматологии и венерологииРОО «Мир Науки и Культуры». ISSN 1684-9876  

Комментариев пока нет.

Добавить комментарий


Беркегейм Михаил

About Беркегейм Михаил

Я родился 23 ноября 1945 года в Москве. Учился в школе 612. до 8 класса. Мама учитель химии. Папа инженер. Я очень увлекался химией и радиоэлектроникой. Из химии меня очень увлекала пиротехника. После взрыва нескольких помоек , я уже был на учете в детской комнате милиции. У меня была кличка Миша – химик. Из за этого после 8 класса дед отвел меня в 19 мед училище. Где меня не знали. Мой отчим был известный врач гинеколог. В 1968 году я поступил на вечерний факультет медицинского института. Мой отчим определил мою профессию. Но увлечение электроникой не прошло, и я получил вторую специальность по электронике. Когда я стал работать врачом гинекологом в медицинском центре «Брак и Семья» в 1980 году, я понял., что важнейшим моментом в лечении бесплодия является совмещение по времени секса и овуляции. Мне было известно, что овуляция может быть в любое время и несколько раз в месяц. И самое главное, что часто бывают все признаки овуляции. Но ее не происходит. Это называется псевдоовуляция. Меня посетила идея создать прибор надежно определяющий овуляцию. На это ушло около 20 лет. Две мои жены меня не поняли. Я мало времени уделял семье. Третья жена уже терпит 18 лет. В итоге прибор получился. Этот прибор помог вылечить бесплодие у очень многих женщин…
×
Записаться на приём или задать вопрос