Особенности гуморального иммунитета у женщин с невротическими депрессиямиГ.В. Морозов, Л.М. Асанова, Т.Н. Лаврова, Д.М. Давыдов, А.Б. Полетаев, С.Г. Морозов Академическая группа при Академии РАМН Г.В. Морозова; Медико-экологический фонд <Чернобыль-Тест>, Москва У 85 женщин 18-48 лет с психогенными невротическими депрессиями изучался уровень аутоантител и их антиидиотипов к белкам нервной ткани S100b, GFAP, MP65 и фактору роста нервов. Установлено, что изменения уровней аутоантител к указанным белкам нервной ткани соответствуют различным соматовегетативным проявлениям и коррелируют с уровнем (глубиной) депрессии, ее типологическими вариантами, длительностью заболевания. Полученные данные свидетельствуют о тесной взаимосвязи нервной и иммунной систем, проявляющейся определенным параллелизмом динамики изменений как невротической депрессивной симптоматики, так и сывороточной иммунореактивности к нейроантигенам.Связь между психическими расстройствами и иммунными процессами изучается давно. Нарушения клеточного и гуморального иммунитета были отмечены при шизофрении, эпилепсии, органических поражениях ЦНС, реактивных психозах [2, 10, 15, 21, 24, 28]. Выявлены изменения иммунного статуса и у больных с различными невротическими расстройствами [3, 9, 14, 18, 19, 23, 26]. Однако исследования в этой области проводятся в основном на гетерогенных группах, сформированных по нозологическому признаку без учета синдромальных, симптоматических, половых и возрастных особенностей обследуемых.  Кроме того, мы не нашли работ, в которых проводилось бы изучение иммунореактивности сывороточных аутоантител (аАТ) к отдельным нейроантигенам.Целью настоящего исследования явилось изучение уровня сывороточных аАТ к ряду белков нервной ткани и их <функциональных противовесов> — специфических антиидиотипических антител (АИАТ) в период клинически выраженных проявлений психогенно обусловленных депрессивных расстройств невротического уровня у женщин репродуктивного возраста.  В данной работе изучались клинико-иммунологические корреляции на примере аАТ и АИАТ к белкам S100b, глиальному фибриллярному кислому белку (GFAP), мембранному белку 65 (МР65) и фактору роста нервов (ФРН). S100b — нейроспецифическая изоформа белка S100, является Са2+-связывающим белком. Синтезируется глией и имеет преимущественно глиальную локализацию (цитоплазма астроцитов), а также обнаружен в синаптических структурах и телах отдельных нейронов. S100b является трофическим фактором для серотонинергических нейронов. Имеется множество косвенных данных, указывающих на то, что функции S100b связаны с регуляцией проницаемости ионных каналов, а также с интегративной деятельностью мозга (механизмами обучения, памяти, эмоционально-мотивационных реакций). Измененные (повышенные либо аномально пониженные) титры сывороточных аАТ к данному белку характерны для самых разных форм патологии нервной системы [1, 4, 16, 27].GFAP является главным структурным компонентом промежуточных филаментов астроцитов. Установлено, что изменения экспрессии GFAP наблюдаются при самых разных патологических процессах, затрагивающих астроцитарную глию головного мозга (глиоз как последствие кровоизлияний, травмы, нейроинфекции, токсические воздействия, ишемические поражения и др.). При некоторых заболеваниях ЦНС, в частности при эпилепсии и дегенеративной деменции, как правило, обнаруживаются повышенные титры аАТ к GFAP [1, 4, 27].  МР65 — мембранный белок из суперсемейства иммуноглобулинов. Иммунохимически он родственен белку адгезии нервных клеток N-CAM.  Описан МР65 совсем недавно. Предположительно он участвует в механизмах упорядоченного формирования синаптических связей между нейронами, а также организации специализированных межклеточных контактов клеток других типов (неопубликованные данные).  ФРН — наиболее хорошо изученный на сегодняшний день представитель нейротрофинов. Он участвует в поддержании жизнеспособности центральных холинергических нейронов и симпатических нейронов периферической (автономной) нервной системы. ФРН жизненно необходим для развития многих популяций нейронов в раннем онтогенезе.  Аномальная продукция аАТ к нему наблюдается при шизофреноподобных расстройствах, некоторых нейродегенеративных процессах и эндокринных дисфункциях [6, 8].Ранее было показано, что повышение либо снижение в сыворотке крови уровней аАТ и АИАТ к указанным белкам является информативным показателем патологических изменений в нервной системе человека. В настоящей работе исследовались корреляции между некоторыми психопатологическими, психологическими и психосоматическими особенностями больных с невротическими депрессивными расстройствами различной клинической структуры и изменениями содержания аАТ и АИАТ к указанным белкам.Материал и методыВ основную группу обследованных вошли 85 женщин в возрасте 18-48 лет (средний возраст 39,2 года) с психическими пограничными расстройствами — психогенной невротической депрессией (НД).  Больные находились на стационарном лечении в больнице N 8 им. З.П.  Соловьева (клиника неврозов). Состояние больных по МКБ-10 соответствовало рубрикам F32.0, F32.1, F43.21, F34.1. Длительность заболевания в исследуемой группе составляла от 3 мес до 21 года (в среднем 6,5 года). Средний возраст пациентов к началу заболевания был 35,0 года. Основная группа больных была обследована при поступлении в стационар до назначения терапии, 23 из 85 больных обследованы в динамике. Контрольную группу составили 14 здоровых женщин того же возраста, что и больные основной группы.  Психологические и психопатологические методы обследования.  Клинико-психопатологическое исследование включало анализ синдромов и симптомов с применением МКБ-10, шкалы депрессии Гамильтона (HDRS) для оценки депрессивных состояний. Психологические методы исследования включали использование шкалы самооценки Спилбергера — Ханина [22] для определения реактивной и личностной тревожности, опросника Айзенка для выявления личностных особенностей [7], цифрового теста из батареи Векслера для оценки кратковременной памяти и внимания [5].Иммунологические исследования. Определение иммунореактивности сывороточных аАТ к белкам S100b, GFAP, MP65 и ФРН, а также соответствующих АИАТ проводили с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА). При этом вместо нативных белков-антигенов использовали их антиидиотипические аналоги. В стандартном варианте ИФА часть эпитопов белковых молекул (при сорбции на планшет) меняют конфигурацию и не могут взаимодействовать с соответствующими антителами (АТ), а <скрытые> эпитопы оказываются недоступными для связывания АТ. Использование для сорбции на планшеты вместо самих белков F(ab)2-фрагментов соответствующих АИАТ несколько расширяет возможности данного вида ИФА, так как позволяет оценить уровень аАТ к более широкому спектру антигенных детерминант белковых молекул [13]. В связи с этим для определения уровня аАТ к указанным белкам планшеты активировали F(ab)2-фрагментами соответствующих АИАТ и, напротив, для определения уровня соответствующих АИАТ планшеты активировали F(ab)2-фрагментами АТ к S100b, GFAP, MP65 и ФРН. Далее ИФА проводили стандартным методом.  Изучение уровня АИАТ обусловлено тем, что они существенно влияют на иммунный ответ при воздействии различных антигенов [20].  Препараты АТ, а также соответствующих АИАТ к S100b, GFAP, MP65 и ФРН получали из сыворотки крови иммунизируемых животных с помощью иммуноаффинной хроматографии, а затем их использовали для получения F(ab)2-фрагментов [13].Уровни исследуемых аАТ и АИАТ выражали в процентах от иммунореактивности эталонной сыворотки клинически здоровых лиц (в условных единицах), без признаков соматических, неврологических, эндокринных, инфекционных и воспалительных заболеваний. Выраженность реакции эталонной сыворотки с каждым сорбируемым на планшет компонентом используемых тест-систем приближалась к среднему значению интенсивности реакций образцов сыворотки здоровых людей.  Реакции эталонной сыворотки проводили на каждом планшете параллельно с постановкой реакции анализируемых сывороток [17].  Дополнительные обследования. У всех больных проводили общий и биохимический анализ крови и мочи, электрокардиографию, электроэнцефалографию и реоэнцефалографию.  Методы статистической обработки результатов включали корреляционный анализ по Пирсону, кластерный анализ (k-means), дисперсионный анализ (ANOVA), корреспондентный анализ (ANACOR), выполнявшиеся с использованием пакетов прикладных программ. РезультатыКлиническая картина НД в основной группе пациенток характеризовалась аффективными расстройствами различной выраженности — от субдепрессии (12 баллов) до средней степени выраженности (23 балла) по шкале Гамильтона для депрессии (в среднем 15,9 3,4 балла). Гипотимия сочеталась с повышенной тревожностью, астеническими, истерическими и ипохондрическими проявлениями, а также с иными нарушениями невротического регистра, в частности со слабостью, быстрой утомляемостью, повышенной раздражительностью, расстройствами сна и аппетита, трудностями сосредоточения, снижением самооценки, различными соматическими жалобами. По характеру преобладающего психопатологического синдрома были выделены следующие варианты НД: астенический (50 человек), тревожный (18) и смешанный (17).  Последний вариант (смешанный) наряду с проявлениями астении и тревоги (астенотревожный тип) характеризовался напряженностью, слабо выраженной тоской (тревожно-тоскливый тип), а также истерическими и ипохондрическими включениями. В клинической картине заболевания в изучаемых группах наряду с ведущей психопатологической симптоматикой отмечалось сочетание ее с общеневротическими и функциональными вегетососудистыми, вегетовисцеральными расстройствами, возникновение которых связывалось с конкретной психотравмирующей ситуацией.  Соматическая патология в целом по группе больных была представлена вазомоторными нарушениями в виде вегетососудистой дистонии.  Последняя была отмечена у 70 (82,4%) пациентов и проявлялась по гипертоническому (19 человек — 22,4%), гипотоническому (27 человек — 31,8%) и смешанному (13 человек — 15,3%) типу. У 11 (12,9%) человек она была представлена пароксизмальными расстройствами, проявлявшимися вегетативными кризами в сочетании с приступами мигрени. В половине наблюдений вегетососудистая дистония сочеталась с расстройствами других органов и систем, среди которых отмечены функциональная патология желудочно-кишечного тракта, а также легочная и эндокринная патология. У 15 человек расстройств сосудистой системы выявлено не было. Эндокринные нарушения отмечались у 25 (29,4%) человек и были представлены патологией щитовидной железы (9,8%) и дисфункцией яичников (19,6%). У 15 (17,6%) женщин отмечались обменные нарушения в виде атеросклероза, остеохондроза, ожирения.Психологические тесты выявили следующее. В основной группе были высокие показатели экстраверсии (14,1 4,0) и нейротизма (18,1 3,9), средние показатели психотизма (6,2 3,4), высокий уровень реактивной (50,0 5,7) и личностной (50,0 4,1) тревожности. При использовании цифрового субтеста Векслера отмечено снижение показателей (по прямому — 6,0 1,2 при норме выше 7, по обратному — 4,3 1,3 при норме выше 5).Дисперсионный анализ показал, что клинические группы, разделенные по типологическому варианту НД, достоверно различались как между собой, так и с группой контроля по уровню депрессии. При парном сравнении (Tukey-HSD-тест) у больных с астеническим вариантом НД обнаружены достоверно более низкие показатели депрессии (15,5 3,0), чем у больных с тревожным (18,6 3,2) и смешанным (18,4 2,5) вариантами НД.  В контрольной группе уровень депрессии был достоверно ниже, чем в основных группах, и составил 1,4 1,7. Отличительной особенностью больных в клинических группах были высокие значения невротизма по сравнению с контрольной группой (17,9 4,0; 17,9 4,5 и 18,4 3,7 против 11,4 5,4), что связано с нарушениями аффективной сферы больных, проявляющимися снижением порога чувствительности к отрицательным эмоциональным стимулам. Анализ показателя цифрового теста, отражающего состояние когнитивной функции, выявил достоверно более низкие его значения в группах с астеническим (4,2 1,5) и смешанным (4,2 1,0) вариантами НД при сравнении с контрольной группой только при обратном варианте теста. Эти результаты могут отражать влияние именно астенических компонентов в структуре депрессии на когнитивные процессы (в отличие от тревожных или иных), а не глубину депрессивных расстройств и степень их выраженности. Из этого следует, что применение обратного варианта цифрового субтеста Векслера может выявлять астенические процессы, преобладающие в клинической картине при указанных вариантах НД.  Согласно ранее полученным данным [13], нормальный (физиологический) уровень сывороточных аАТ к белкам нервной ткани, определяемый с помощью описанного метода, соответствует диапазону значений от -20 до +45 усл. ед.При проведении кластерного анализа сывороточной иммунореактивности (по содержанию аАТ к исследуемым белкам нервной ткани и соответствующих АИАТ) у пациентов при поступлении в стационар они были разделены на три группы (в скобках представлен разброс средних значений). Первая группа характеризовалась низкими значениями иммунореактивности аАТ (от -4,2 до -14,7 усл. ед.) и АИАТ (от -4,4 до -11,2 усл. ед.); для пациентов второй группы были характерны средние значения реактивности аАТ (от +19,0 до +54,7 усл. ед.) и АИАТ (от +20,6 до +55,0 усл. ед.); больные третьей группы имели высокие значения реактивности аАТ (от +90,5 до +172,5 усл. ед.) и АИАТ (от +48,3 до +149,5 усл. ед.).  Клиническая оценка пациентов этих групп выявила их различия по глубине депрессии, определяемой по суммарному показателю шкалы Гамильтона. Он составил для первой группы 17,1 3,4, для второй 16,9 3,0, для третьей 13,0 2,9; при этом для первой и второй групп этот показатель был достоверно выше, чем для третьей, при парном сравнении (р<0,05).Исходя из результатов корреспондентного и дисперсионного анализа, первая группа (43 человека), представленная низкими показателями сывороточной иммунореактивности, характеризовалась высокой активностью парасимпатической нервной системы по сумме интегративных показателей активности вегетативных взаимоотношений (гипотония, брадикардия, снижение работоспособности, головокружения, дискинезии и т.д.). Для второй группы (31 человек), представленной средними показателями сывороточной иммунореактивности, было характерно наличие сосудистых расстройств (в рамках вегетососудистой и нейроциркуляторной дистонии) по гипертоническому типу. Для третьей группы (6 человек), имевшей высокие показатели сывороточной иммунореактивности, было характерно повышение активности симпатической нервной системы по сумме интегративных показателей активности вегетативных взаимоотношений (тахикардия, потливость, тремор, поносы и т.д.). Кроме того, у этих пациентов часто выявлялись обменные нарушения, остеохондроз и пароксизмальные вегетативные расстройства.Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова