Новые подходы к изучению патогенеза и лечению псориаза

На основании данных литературы и собственных экспериментальных и клинических исследований выдвинуты и экспериментально обоснованы новые подходы к пониманию патогенеза и лечению псориазаВ.Н. Шилов, В.И. Сергиенко НИИ физико-химической медицины Минздрава РФ, Москва На основании данных литературы и собственных экспериментальных и клинических исследований выдвинуты и экспериментально обоснованы новые подходы к пониманию патогенеза и лечению псориаза. Выявлено снижение интенсивности перекисного радикального окисления липидов у больных псориазом. Для достижения максимального клинического эффекта и снижения риска возможных осложнений предлагается метод неинвазивного контроля эффективности лечения псориаза путем газохроматографического анализа в спектре летучих соединений выдыхаемого воздуха больных псориазом продуктов перекисного окисления липидов (пентана). Ключевые слова: псориаз, патогенез, лечение.Уровень накопленных в настоящее время экспериментальных и клинических данных дает возможность сформулировать новые подходы к пониманию патогенеза псориаза, а также оценить эффективность наиболее распространенных в настоящее время методов лечения.  Каковы бы ни были взгляды на этиологию и патогенез псориаза, очевидно одно: морфологической основой дерматоза является нарушение (ускорение) деления клеток эпидермиса [9]. Исследования митотической активности клеток в очагах поражения свидетельствуют о достоверном увеличении числа метафаз, метафазно-профазного индекса и числа патологических форм митоза, особенно при прогрессирующей стадии этого дерматоза [4, 10].Исходя из развиваемых нами представлений [12] о ведущей роли донорно-акцепторного состояния ткани в регуляции интенсивности пролиферативных процессов, клеточной дифференцировки и структурной организации ткани, псориаз следует рассматривать как проявление гиперпластического потенциала. Гиперпластический потенциал кожи [12] складывается из высокого уровня восстановительных эквивалентов (НАД-H, НАДФ-H, глутатиона, антиоксидантов и т.д.) и наличия большого количества клеточных элементов, способных к пролиферации (а таких элементов в эпидермисе и дерме предостаточно). Выявленный нами общий низкий уровень процессов перекисного окисления липидов в организме больных псориазом [13, 16] обусловливает пластичность мембранных структур клеточных элементов кожи и их готовность к пролиферации, что поддерживает регенерационный потенциал в постоянной готовности к реализации. Особое внимание следует уделить оценке ключевого, с нашей точки зрения, механизма запуска псориатического процесса — изменению кислородного режима кожи и особенностям микроциркуляции. Изменения в сосудах пораженной и видимо здоровой кожи больных псориазом и их здоровых родственников были обнаружены в ряде гистохимических исследований [8, 9]. Эти данные позволили авторам сделать предположение, что сосудистые изменения в коже возникают задолго до клинических проявлений заболевания и что изменения микроциркуляции являются одним из ведущих факторов в патогенезе этого заболевания [11].  В развитии псориатического процесса определяющим являются как уровень пролиферативного потенциала, так и степень гипоксических нарушений, характер и локализация микроциркуляторных расстройств.  Следует подчеркнуть, что у больных псориазом внешне здоровая кожа находится в постоянной готовности к псориатическим высыпаниям (изоморфная реакция), когда даже физиологически незначительные раздражения провоцируют заболевание. Причем на первом этапе воспалительного процесса, в условиях гипоксического характера кислородного режима, срабатывают эволюционные механизмы защитных тканевых реакций в ответ на повреждение: усиливается закладка пластического материала и стимулируется размножение клеток эпидермиса и дермы [12]. Дифференцировка и специализация этих клеток происходит потом, в условиях нормо- и гипероксического режима ткани.  В силу гипоксического режима кожи появление незрелых форм кератоцитов в зоне высыпаний и обусловливает наблюдаемую клиническую картину. В дальнейшем, с нормализацией кислородного режима, восстановлением донорно-акцепторного баланса дифференцировки незрелых форм кератоцитов не происходит, и уровень репарационного потенциала, по-прежнему, остается высоким.  В условиях постоянного контакта с внешней средой дефектный, неполноценный участок кожи является тем «слабым местом», через которое любые, даже незначительные по интенсивности воздействия вызывают микроповреждения и соответствующую воспалительную реакцию, запускающую каскад изменений микроциркуляторного русла, приводящих к дальнейшему распространению псориатического процесса.  Инициация псориатического процесса, рост и пролиферация клеток эпидермиса запускаются, прежде всего, изменениями кислородного режима кожи гипоксического характера. На это указывают как прямые исследования кислородного режима в прогрессирующую стадию, так и биохимические показатели, отражающие гипоксический характер метаболизма клеток в этот период (недостаточная активность ферментов цикла Кребса, увеличение активности 6-глюкозофосфатдегидрогеназы и ключевого фермента пентозофосфатного пути — глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы) [9, 11]. Гипоксия сопровождается диэнергизацией митохондрий и выходом ионов Сa2+, которые активируют фосфолипазу А2 [1]. Активация фосфолипазы приводит к дегрануляции тучных клеток, выбросу гистамина, дальнейшему нарушению сосудистой проницаемости и подготовке субстрата (арахидоновой кислоты) для синтеза простагландинов. Последние стимулируют синтез циклических нуклеотидов, которые наряду с простагландинами являются центральными физиологически активными веществами, осуществляющими модуляцию воспалительного процесса, направленную на минимизацию тканевого повреждения и стимуляцию процессов репарации. Именно циклическим нуклеотидам (универсальным клеточным «диктаторам») [4] отводится решающая роль посредников в действии внеклеточных и внутриклеточных регуляторов роста (глюкокортикоиды, гистамин, адреналин, кейлоны, эпидермальный фактор роста и т.д.). Причем цАМФ является внутриклеточным ингибитором митотического деления, а цГМФ — стимулятором пролиферации. Изучение содержания фосфодиэстеразы и циклических нуклеотидов в очагах поражения, в дежурных бляшках и в клинически неизмененной коже выявило стадийный характер их изменений. Оказалось [4], что в псориатических очагах в период прогрессирующей стадии болезни активность фосфодиэстеразы была выше в 3 раза, чем у лиц контрольной группы. Содержание цАМФ снижено в 2 раза, а уровень цГМФ превышал контроль более чем в 2 раза.  Соотношение цАМФ и цГМФ составляло 19:1, в то время как в норме оно равнялось 68:1. В стационарном и регрессивном периодах эти изменения были менее выражены.Если приведенные выше данные о циклических нуклеотидах в очагах поражения отражают нарушения митотического режима клеток эпидермиса, то обнаруженное резкое, более чем в 2 раза, увеличение соотношения циклических нуклеотидов в видимо неповрежденной коже (180:1) [4] свидетельствует о включении адаптационных механизмов защиты, направленных на предотвращение прогрессирования псориатического процесса.Методом гистиоавтографии показана зависимость патологии со стороны эпидермиса от состояния микроциркуляции кожи. Выявлена прямая корреляционная связь степени пролиферативной активности клеток эпидермиса в псориатических папулах с выраженностью дилатации сосудов и сопутствующей периваскулярной инфильтрацией [3], что характерно для локальной гипоксии в очаге поражения.  Таким образом, запуск псориатического процесса — это реализация изначально высокого пролиферативного потенциала в условиях гипоксического характера сосудистых изменений и низкого окислительно-восстановительного потенциала ткани. В таком случае клинические эффекты пиротерапии, УФ-облучения, ПУВА-терапии, гемосорбции получают простое и естественное объяснение. Для всех этих способов лечения характерна стимуляция явлений пероксидации в организме, и степень эффективности лечения находится в прямой зависимости от интенсивности стимуляции окислительных процессов в организме больного.Так, терапевтическое действие УФ-облучения связывают с воздейстием на процессы репродукции ДНК. В то же время известно, что УФ-облучение сопровождается усилением процессов перекисного радикального окисления липидов в организме [1]. Поэтому стимуляцией окислительных процессов в коже и ингибированием пролиферативного потенциала можно объяснить наблюдаемый терапевтический эффект. Метод эффективен на начальных стадиях развития болезни. Однако по мере генерализации процесса и при его застарелых формах УФ-облучение малоэффективно. В ход идут все более мощные средства воздействия — ПУВА-терапия [5]. Этот метод предполагает сочетанное назначение фотосенсибилизаторов (препаратов группы 8-метоксипсоралена) и мощного УФ-облучения с максимумом эмиссии при 365 нм [7]. Механизм клинического действия связывают с фотоприсоединением псораленов к молекулам ДНК. На этом основаны цитотоксический эффект при лечении псориаза и летальные и мутагенные эффекты у бактерий. В то же время показано, что фотосенсибилизаторы способны генерировать синглетный кислород, хотя и с очень низким выходом, и образовывать комплексы с переносом заряда с катехоламинами, ДОФА, витамином E и другими веществами. В присутствии кислорода эти комплексы претерпевают необратимые химические превращения, в которых образуется окисленный субстрат. Другой путь фотоокисления при ПУВА-терапии реализуется за счет образования реакционноспособных фотоокисленных молекул, способных ковалентно присоединяться к белкам, окислять ненасыщенные жирные кислоты [15]. Общий пул окислителей возрастает. Именно накоплением окисленных продуктов, повышением окислительного потенциала кожи и вследствие этого ингибированием пролиферативных процессов объясняется терапевтический эффект ПУВА-терапии. То же самое относится и к другим разнообразным методам фототерапии.  В последнее время при лечении псориаза все более широкое распространение находит метод гемосорбции [13, 17]. Терапевтический эффект гемосорбции связывают с сорбцией псориазобразующего начала (псориатина), токсичных средних молекул и нормализацией белкового спектра сыворотки крови и т.д. Однако не стоит забывать, что сама гемосорбция сопровождается резкой активацией процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) за счет разрушения и частичного повреждения мембранных структур форменных элементов крови. Явление пероксидации иллюстрирует наблюдаемое нами резкое усиление интенсивности сверхслабой хемилюминесценции сыворотки крови при гемосорбции (собственные наблюдения), не сравнимое ни с каким другим методом окислительного воздействия, т.е. и в данном случае мы имеем дело с методом стимуляции окислительных процессов в организме. Поэтому нет необходимости привлекать для объяснения феномена терапевтического воздействия гемосорбции при псориазе сорбцию гипотетического псориатина, который до сих пор так и остается не идентифицированным.  В этой связи закономерно повышение терапевтической эффективности совместного применения методов ПУВА-терапии и гемосорбции.  Проведенные нами исследования состояния процессов перекисного радикального окисления липидов сыворотки крови в динамике экстракорпоральной фототерапии псориаза [13, 16] выявили резкое (почти в 2 раза) снижение интенсивности ПОЛ по пентану и гидроперекисям липопротеинов в прогрессирующую стадию псориаза и активацию пероксидации при лечении. Причем только в случае повышения уровня ПОЛ до цифр, характерных для нормы или ее превышающих, наблюдались клинические признаки выздоровления. Аналогичные результаты были получены при оценке ПОЛ в динамике апитерапии псориаза [16].В последние годы в отношении псориатической болезни сложилось мнение как о системном процессе, при котором максимально выраженные изменения проявляются в структуре эпидермиса и соединительной ткани.  Системность поражения при псориазе, с одной стороны, отражает генерализацию процесса, а с другой стороны, по-видимому, также связана с несовершенством применяемых методов терапии, хотя и приводящих к временной клинической ремиссии, но запускающих новые патологические процессы. Клинические наблюдения свидетельствуют, что применение таких широко распространенных методов терапии, как цитостатики, УФ-облучение, ПУВА-терапия, экстракорпоральная фототерапия и т.д., способствует появлению таких тяжелых форм псориаза, как псориатическая эритродермия и артропсориаз [11]. С присоединением аутоиммунных процессов клиническая и биохимическая картина псориаза неимоверно усложняется [6, 10, 15]. При тяжелых формах псориаза отмечают более глубокие изменения клеточного и гуморального иммунитета, не восстанавливающиеся в фазе клинического выздоровления. Это особенно характерно для псориатической эритродермии и артропатического псориаза. Причем клинические наблюдения свидетельствуют, что развитию этих форм псориаза способствуют частые ангины, нерациональное применение УФ-облучения, солнечной радиации, ПУВА-терапии, селективной фототерапии, цитостатиков и т.д. [11]. Перечисленный набор факторов, приводящих к генерализации процесса, наталкивает на мысль, что запуску процессов аутоиммунной агрессии предшествуют процессы гиперактивации ПОЛ в организме, когда образующиеся активные продукты ПОЛ, модифицируя белки соединительной ткани, приводят к образованию белков с новыми антигенными свойствами, на которые возможна выработка антител к этим новым антигенным структурам с одновременной перекрестной реакцией и на нативные компоненты соединительной ткани, что приводит к генерализации процесса [6].Сложность ситуации при лечении псориаза как раз и заключается в том, что методы, дающие наибольший клинический эффект (УФ-облучение, ПУВА-терапия, селективная фототерапия и т.д.), интенсифицируя процессы ПОЛ, стимулируя окислительные процессы в организме и тем самым подавляя регенерационный потенциал ткани, имеют побочное действие, изменяющее иммунный статус и приводящее к возникновению тяжелых форм псориаза.В этой связи для достижения максимального клинического эффекта и избежания возможных осложнений необходимо на основе использования метода газохроматографического анализа продуктов перекисного окисления в выдыхаемом воздухе определить щадящие (но не снижающие эффективность лечения) условия пероксидации при терапии псориаза.  На основании изложенного можно рекомендовать газохроматографический метод определения пентана в выдыхаемом воздухе больных псориазом в качестве метода контроля эффективности лечения. Вестник дерматологии и венерологии, N 3-1998, стр. 49-52.   Литература1.    Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов. М:Наука 1972.2.    Владимиров Ю.А., Коркина Л.Г., Дергунов А.С. Роль митохондриальной фосфолипазы в нарушении функций митохондрий при аноксии. Сб.: Острая ишемия органов и ранние постишемические расстройства:Тезисы конференции. М 1978;108.3.    Довжанский С.Н. Некоторые аспекты патогенеза псориаза. Вестн дерматол 1980;10:23-26.4.    Досычев Е.А., Кетлинский С.А., Третьякова Н.Н. Модифицирующее действие сыворотки крови больных псориазом на ингибирующую активность эпидермальных кейлонов. Вестн дерматол 1981;3:18-20.5.    Лопухин Ю.М., Молоденков М.Н., Короткий Н.Г. Первый опыт применения гемосорбции в лечении псориаза. Вестн дерматол 1980;1:8-11.6.    Скрипкин Ю.К., Короткий Н.Г., Уджуху В.Ю. Роль иммунных комплексов в патогенезе ряда хронических дерматозов. Вестн дерматол 1982;8:22-27.7.    Молоденков М.Н., Чередеев А.Н., Ляхов В.Ф., Шарапова Г.Я. Влияние гемосорбции на иммуносупрессорные свойства сыворотки периферической крови больных псориазом. Иммунология 1985;6:65-68.8.    Мордовцев В.Н., Прохоров А.Ю., Старков И.В. и др. Современные концепции по патогенезу псориаза. Вестн дерматол 1987;7:28-33.9.    Мордовцев В.Н., Старков И.В. и др. Псориаз:электронно-микроскопические, вирусологические, молекулярно-биологические исследования. Вестн дерматол 1987;7:74.10.   Шахтмейстер И.Я., Казанцева И.А., Каламкарян А.А. и др. Влияние фотохимиотерапии на митотический режим эпидермиса при псориазе.  Вестн дерматол 1980;44:4-7.11.   Шарапова Г.Я., Короткий Н.Г., Молоденков М.Н. Псориаз. М 1989. 12.   Шилов В.Н., Сергиенко В.И. Физикохимические механизмы развития и коррекции раневого процесса. Динамика донорно-акцепторного состояния раны (Сообщение 1). Эфферентная терапия 1997;3:16-21.13.   Шилов В.Н., Табухов З.Ю. Газохроматографический метод контроля эффективности лечения псориаза. Неинвазивные методы диагностики. М 1995;57-58.14.   Шумай Н.И. Сравнительная оценка эффективности лечения псориаза препаратами, нормализующими уровень циклических нуклеотидов в коже, и другими методами. Псориаз. М 1980;118- 121.15.   Potapenko A.Yu., Sukhorukov V.V., Davidov B.V. 8-Methoxyppsoralen-sensitiwed photooxidation of tocopherols. Photobiochem Photobiophis 1983;5:2:113-117.16.   Shilov B.N., Tabuxov Z.Yu. Chemiluminesce of blood serum lipoproteins and the content of pentane in e [piered air on psoriasis]. Intern Conference on Clinical Chemiluminescence. Berlin 1994;25-26. 17. Wahba A. Immunological alterations in psoriasis. Int J Derm 1980;19:3:124-129.Copyright © 2000-2005, РОО «Мир Науки и Культуры». ISSN 1684-9876   

Комментариев пока нет.

Добавить комментарий


Беркегейм Михаил

About Беркегейм Михаил

Я родился 23 ноября 1945 года в Москве. Учился в школе 612. до 8 класса. Мама учитель химии. Папа инженер. Я очень увлекался химией и радиоэлектроникой. Из химии меня очень увлекала пиротехника. После взрыва нескольких помоек , я уже был на учете в детской комнате милиции. У меня была кличка Миша – химик. Из за этого после 8 класса дед отвел меня в 19 мед училище. Где меня не знали. Мой отчим был известный врач гинеколог. В 1968 году я поступил на вечерний факультет медицинского института. Мой отчим определил мою профессию. Но увлечение электроникой не прошло, и я получил вторую специальность по электронике. Когда я стал работать врачом гинекологом в медицинском центре «Брак и Семья» в 1980 году, я понял., что важнейшим моментом в лечении бесплодия является совмещение по времени секса и овуляции. Мне было известно, что овуляция может быть в любое время и несколько раз в месяц. И самое главное, что часто бывают все признаки овуляции. Но ее не происходит. Это называется псевдоовуляция. Меня посетила идея создать прибор надежно определяющий овуляцию. На это ушло около 20 лет. Две мои жены меня не поняли. Я мало времени уделял семье. Третья жена уже терпит 18 лет. В итоге прибор получился. Этот прибор помог вылечить бесплодие у очень многих женщин…
×
Записаться на приём или задать вопрос