Отсроченное введение овуляторной дозы чХГ в целях профилактики развития тяжелой формы СГЯ при лечении бесплодия методом ЭКО Отсроченное введение овуляторной дозы чХГ в целях профилактики развития тяжелой формы СГЯ при лечении бесплодия методом ЭКО И.Е. Ильин, В.В. Веселовский Клиника по лечению бесплодия <Исида IVF>, Киев, Украина Проблемы репродукции, N6-1998, с.43-45 Представлены результаты профилактики СГЯ (синдром гиперстимуляции яичников) при проведении программы ЭКО (экстракорпоральное оплодотворение): отмена введения менотропинов и чХГ (человеческий хорионический гонадотропин) при продолжающемся введении агонистов ГнРГ (гонадотропин-рилизинг-гормон) до тех пор, пока концентрация сывороточного эстрадиола не снизится < 12 нмоль/л (<дрейф-период>).  Ни у одной из пациенток не было признаков развития тяжелой формы СГЯ. Отсроченное введение овуляторной дозы чХГ (<дрейф>) является надежным методом профилактики развития тяжелой формы СГЯ и не снижает частоту беременности, если его продолжительность не превышает 3 дня.Ключевые слова: ЭКО, СГЯ, стимуляция суперовуляции, бесплодие.  Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) — ятрогенное заболевание, вызываемое введением препаратов, стимулирующих рост фолликулов и овуляцию.Клиническое значение имеет тяжелая форма СГЯ, частота которой составляет 0,6-1,9% всех стимулированных менотропинами циклов [1] и относящаяся к потенциально летальным состояниям с момента описания первого случая смерти [2].Введение преовуляторной дозы человеческого хорионического гонадотропина (чХГ) пациенткам с концентрацией сывороточного эстрадиола > 18 нмоль/л и > 30 фолликулами на сонограмме, приводит к > 80% риску развития тяжелой формы СГЯ [3].  Поскольку чХГ является основным пусковым фактором в патогенезе тяжелой формы СГЯ, отмена его введения и выведение пациентки из лечебного цикла — один из самых распространенных методов профилактики этой патологии в настоящее время.  Решение врача о выведении пациентки из лечебного цикла почти всегда выглядит для нее неожиданным и в большинстве случаев сопряжено с большими финансовыми потерями и тяжелыми эмоциональными переживаниями.В 1993 г. был описан альтернативный метод, включающий прекращение менотропиновой терапии на фоне продолжающегося введения агонистов гонадотропин — рилизинг гормона (аГнРГ) до тех пор, пока уровень концентрации сывороточного эстрадиола не упадет < 12нмоль/л, после чего вводится чХГ с последующей пункцией и переносом эмбрионов в полость матки [4].Целью нашего исследования была оценка эффективности использования в клинической практике метода отсроченного введения овуляторной дозы чХГ в профилактике развития тяжелой формы синдрома гиперстимуляции яичников.Материал и методыС 1.1.95 г. по 31.12.97 г. проведено лечение бесплодия методом ЭКО 32 пациенткам в возрасте от 22 до 41 года. У всех в процессе проведения контролируемой стимуляции яичников по длинному протоколу в ЭКО цикле развилось более 30 фолликулов, а концентрация сывороточного эстрадиола превысила 18 нмоль/л до достижения последними максимального развития, что свидетельствовало о высоком риске развития тяжелой формы СГЯ.Показаниями для лечения методом ЭКО-ПЭ были: непроходимость маточных труб (n=13), эндометриоз (n=7), синдром поликистозных яичников (n=12).Все ЭКО циклы начинали с ежедневного подкожного введения бусерелина (Suprefact; Hoechst) в дозе 500 мкг с середины лютеиновой фазы предшествующего цикла со снижением до 200 мкг через 12 дней и продолжали далее до дня введения овуляторной дозы чХГ (Profasi; Serono).После достижения гипофизарной десенситизации все пациентки получали ФСГ (Metrodin or Metrodin HP; Serono), общая доза которого в циклах колебалась от 1500 до 2250 МЕ (m=1875 МЕ). Ежедневный ультразвуковой и гормональный мониторинг проводился с 8-го дня стимуляции. Если к моменту достижения максимальной стимуляции, диаметр двух лидирующих фолликулов был > 18 мм, а концентрация сывороточного эстрадиола в этот день превышала 18 нмоль/л введение овуляторной дозы чХГ откладывалось (начало <дрейф>-периода) до тех пор, пока уровень эстрадиола не падал ниже 12 нмоль/л.  <Дрейф>-период определялся как период времени от первого дня без инъекций менотропинов до дня введения овуляторной дозы чХГ.  Пункция фолликулов производилась под трансвагинальным ультразвуковым контролем через 36 часов после введения овуляторной дозы чХГ, а перенос эмбрионов в полость матки через 68-72 часа после оплодотворения.Внутримышечное введение 50 мг прогестерона утром и интравагинальное 300 мг утрогестана на ночь начинали со дня пункции фолликулов и продолжали до 10 недель беременности.  Диагностика беременности осуществлялась путем визуализации плодного яйца при трансвагинальной сонографии. Степень тяжести СГЯ оценивали согласно классификации D. Navot [5].Результаты исследованийНесмотря на то, что риск развития тяжелой формы СГЯ у пациенток исследуемой группы превышал 80%, ни у одной из них признаков его не было. Обсуждение результатов и выводы В настоящее время причина развития тяжелой формы СГЯ не установлена, однако существует ряд доказательств того, что величина популяции гранулезных клеток, способных лютеинизироваться под действием чХГ, является одним из основных факторов, определяющих как тяжесть, так и частоту развития синдрома.Сывороточная концентрация эстрадиола свидетельствует о функциональной активности популяции гранулезных клеток, в то время как число фолликулов позволяет предугадать массу гранулезных клеток, способных к пролиферации под действием менотропинов.  Предполагается, что эффективность метода <дрейфа> в профилактике развития тяжелой формы СГЯ обусловлена прекращением стимулирующего воздействия препаратами ФСГ на гранулезные клетки, что приводит к ингибированию их пролиферации и в конечном итоге к атрезии без отрицательного влияния на способность получаемых ооцитов к оплодотворению.Трехкратное снижение частоты получения ооцитов на пунктированный фолликул можно объяснить тем, что <отбор>, ведущий к уменьшению числа гранулезных клеток, снижая эстроген-андрогенное соотношение в фолликулярной жидкости, приводит к нарушению созревания цитоплазмы ооцита путем модификации механизма регуляции внутриклеточного обмена Са2+.Этот процесс начинается и быстро прогрессирует после полной элиминации экзогенного ФСГ из организма, что наиболее вероятно происходит при продолжительности <дрейф>-периода > 3 дней.  Проведенное исследование показало, что отсроченное введение овуляторной дозы чХГ <дрейф> можно рассматривать как альтернативу ранее существовавшему и до сих пор широко распространенному прерыванию цикла ЭКО у пациенток с высоким риском развития тяжелой формы СГЯ.Частота беременности на цикл остается приемлемой, если продолжительность <дрейф>-периода не превышает 3 дня.Таблица 1. Клиническая характеристика тяжелой формы СГЯРазные степени увеличения, размеры яичников чаще превышают 12 смМассивный асцит, иногда в сочетании с гидротораксомГематокрит > 45%Лейкоцитоз > 15 000ОлигурияKреатинин 1,0-1,5Kлиренс креатинина > 50 мл/минДисфункия печениАнасарка Таблица 2. Клинико-гормональные параметры пациенток исследуемой группыЧисло пациентов32Средний возраст (годы)32,4(22-41)Средняя продолжительность <дрейф>-периода (дни)3,9 (1-8)Средняя концентрация эстрадиола в начале <дрейф>-периода (нмоль/л)23,54 (18-29,8)Средняя концентрация эстрадиола в конце <дрейф>-периода (нмоль/л)9,97 (1-12)Среднее число фолликулов на ЭKО цикл36,7 (29-75)Среднее число ооцитов на пункцию8,5 (0-19)Средняя частота получения ооцитов на пункцию фолликулов (%)23,1% Средняя частота оплодотворения (%)61,1% Среднее число эмбрионов на перенос3,5 (0-5)Среднее число достигнутых беременностей (n) и частота на цикл (%)12 (37,5%)Таблица 3. Влияние продолжительности <дрейф>-периода на результаты лечения бесплодия методом ЭКО-ПЭ Исследованные параметрыПродолжительность <дрейф>-периода < 3 днейПродолжительность <дрейф>-периода > 4 дней Число пациентов1814 Средняя концентрация эстрадиола в начале <дрейф>-периода (нмоль/л)25,920,5 Средняя концентрация эстрадиола в конце <дрейф>-периода (нмоль/л)11,208,35 Среднее число фолликулов на цикл39,333,2 Среднее число ооцитов на пункцию10,16,5 Средняя частота оплодотворения64,156,0 Среднее число эмбрионов на перенос4,02,9 Число беременностей на цикл8 (44,4%)4 (28,%)* Примечание. *- p < 0,005.Литература1. Smitz J., Camus М., Devroey P., Erard P., Wisanto A., Van Steirteghem A.C. (1990) Incidence of severe ovarian hyperstimulation syndrome after GnRH agonist/HMG superovulation for in-vitro fertilization. Hum Reprod 1990; 5: 933-937.  2. Mozes М., Bogokowsky Н., Antebi E., Lunefeld В., Rabau E., Serr D.M., Salomy М. Tromboembolic phenomena after ovarian stimulation with human gonadotrophins. Lancet 1965; ii: 1213-1215.  3. Asch R., Li Н., Balmaceda J., Weckstein L., Stone S. Severe ovarian hyperstimulation syndrome in assisted reprodactive technology: definition of high risk groups. Hum Reprod 1991; 10: 1395-1399.4. Sher G., Zouves С., Feinman and Maasarani G. Prolonged coasting: an effective method for preventing severe ovarian hyperstimulation syndrome in patients undergoing in vitro fertilization. Hum Reprod 1995; 12: 3107-3109.5. Navot D., Bergh P.A., Laufer N. Ovarian hyperstimulation syndrome in novel reprodactive technologies. Prevention and treatment. Fertil Steril 1992; 58: 249-261.