Метаболические нарушения у женщин с синдромом поликистозных яичников

В обзоре представлены современные данные о метаболических нарушениях у женщин с СПКЯ, возможные патогенетические механизмы их возникновения и пути терапии(Обзор литературы)И.Б. Манухин, М.А. Геворкян, Г.Н.Минкина, Л.Б.Студеная Кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета Московского Медицинского cтоматологического института Проблемы репродукции, 4-1999, с.7-13 В обзоре представлены современные данные о метаболических нарушениях у женщин с СПКЯ, возможные патогенетические механизмы их возникновения и пути терапии.Ключевые слова: СПКЯ, инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, гиперандрогения, ИПФР-1, ИНСД, ССЗ.Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) — наиболее частая эндокринная патология, встречающаяся у 15% женщин репродуктивного возраста, у 73% женщин с ановуляторным бесплодием и у 85% женщин с гирсутизмом [23]. Более 60 лет продолжаются дискуссии по вопросам этиопатогенеза, диагностики и лечения данной патологии. Подавляющее большинство исследователей считают, что СПКЯ — гетерогенная патология, характеризующаяся ожирением, хронической ановуляцией, гиперандрогенией, нарушением гонадотропной функции, увеличением размеров яичников и особенностями их морфологической структуры [1,2,9,14].Длительное время изучение СПКЯ ограничивалось вопросами терапии бесплодия, сопровождающего эту патологию. В 70-х годах интерес клиницистов и исследователей привлекли онкологические аспекты СПКЯ.  Было установлено, что при СПКЯ высок риск развития гиперпластических процессов и аденокарциномы эндометрия. Позднее, в начале 80-х годов появились данные о метаболических нарушениях у женщин, страдающих СПКЯ. И эта проблема в настоящее время все больше привлекает внимание клиницистов и исследователей, поскольку речь идет о развитии гипергликемии, дислипидемии, гипертензии и связанных с ними таких заболеваний, как инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД) и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). Причем эти заболевания у женщин с СПКЯ манифестируют в относительно молодом возрасте — 3-4 десятилетии жизни.В частности, было показано, что СПКЯ часто сопутствует инсулинорезистентность, т.е. снижена инсулинзависимая утилизация глюкозы периферическими тканями. Результатом инсулинорезистентности является гиперинсулинемия, играющая важную роль в синтезе андрогенов яичниками. По современным представлениям синтез андрогенов в яичниках (в клетках тека и стромы) происходит под влиянием лютеинизирующего гормона (ЛГ), инсулина, синергичным ему действием инсулиноподобного фактора роста 1 (ИПФР-1), активирующих фермент Р450с17, участвующий в синтезе тестостерона из предшественников (холестерол — прегненелон — прогестерон — 17ОН-прогестерон — андростендион — тестостерон). Понятно, что резистентность к инсулину и, как следствие, гиперинсулинемия играют важную роль в избыточном образовании андрогенов и развитии СПКЯ.  В последние годы были получены многочисленные данные о ведущей роли инсулинорезистентности в патогенезе атеросклероза, гипертензии, ожирения, ИНСД [3,6,7,40]. Определена ключевая роль инсулинорезистентности в развитии метаболического синдрома, который включает компенсаторную гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе или ИНСД, висцеральный тип ожирения, артериальную гипертонию, дислипидемию и нарушения свертывающей системы крови [3,7,41,42].Гиперинсулинемия при СПКЯ. В 1980 г. Burghen и соавт. первыми описали взаимосвязь между гиперинсулинемией и гирсутизмом у женщин с СПКЯ. Было доказано, что у женщин с СПКЯ отмечается более высокая частота и степень инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии [15,16]. Все больше исследований подтверждает роль гиперинсулинемии в патогенезе СПКЯ и возникновении отдаленных осложнений. Как с ожирением, так и без ожирения у женщин с СПКЯ инсулинорезистентность выявляется чаще, чем в контрольной группе, причем при ожирении эта тенденция выражена более четко [38].  Burghen, Givens и соавт. в 1980 г. отметили, что при СПКЯ чаще выявляется гиперинсулинемия (базальный уровень и после теста на толерантность к глюкозе) по сравнению с женщинами в контрольной группе аналогичного возраста и веса [8]. Впоследствии наличие гиперинсулинемии при СПКЯ было подтверждено другими исследованиями и в настоящее время доказано, что у большинства женщин с СПКЯ отмечается инсулинорезистентность [9,10,14,37].  Было также показано, что у женщин с СПКЯ и ожирением уровень глюкозы при проведении глюкозотолерантного теста был достоверно выше по сравнению с контрольной группой [8,13,16]. Кроме того, отмечено существенное снижение (на 35-40%) интенсивности расщепления глюкозы под влиянием инсулина как при ожирении, так и без ожирения у женщин с СПКЯ, что соответствует таковому при ИНСД и коррелирует с периферической инсулинорезистентностью, а также с компенсаторным повышением синтеза инсулина -клетками поджелудочной железы [37].  Изучение семейного анамнеза показало, что у некоторых родственников первой степени родства с СПКЯ, включая братьев, имеется инсулинорезистентность или ИНСД, что подтверждает наличие генетического дефекта при СПКЯ [24]. Инсулинорезистентность является характерным признаком СПКЯ у женщин различной расовой и этнической принадлежности.У многих женщин с СПКЯ (50-80%) отмечается ожирение. Очевидно, что у некоторых женщин ожирение, само по себе индуцирующее нарушение толерантности к глюкозе и гиперинсулинемию, усугубляет уже имеющуюся при СПКЯ инсулинорезистентность [10,32].  Большинство исследователей считают, что гиперинсулинемия предшествует и способствует гиперандрогении при СПКЯ, а не наоборот [9,13,14,17].Burghen, Givens с соавт. в 1980 году отметили положительную корреляцию между уровнем инсулина и андрогенов у пациенток с СПКЯ и предположили, что это имеет значение в этиологии данного синдрома [8]. Инсулин может прямо подавлять продукцию половых стероидсвязывающих глобулинов (ПССГ) печенью, при этом полагают, что инсулин, а не половые гормоны является основным регулятором синтеза ПССГ. При гиперинсулинемии снижение уровня ПССГ приводит к повышению концентрации свободного тестостерона, что клинически проявляется усилением гирсутизма. Инсулин участвует в синтезе и метаболизме андрогенов путем прямой стимуляции инсулиновых рецепторов в яичниках [18,25] и коррелирует с уровнем тестостерона у женщин с ожирением и без ожирения с СПКЯ (коэффициент корреляции r=0,88).  Инсулинорезистентность не изменялась при подавлении синтеза андрогенов аналогами ГнРГ, что подтверждает первичность инсулинорезистентности [21].В других исследованиях у пациенток с СПКЯ при снижении уровня инсулина за счет подавления его синтеза (диазоксид, соматостатин) или повышения чувствительности тканей к инсулину (метформин, троглитазон) достоверно снижался уровень андрогенов [11,19,20].  Недавно было показано, что гиперинсулинемия усиливает активность цитохрома Р450с17 у женщин с ожирением и СПКЯ путем прямой стимуляции стероидогенеза в яичниках и/или косвенно путем усиления выброса ЛГ, что приводит к усилению синтеза андрогенов в тека-клетках яичников [20]. In vitro инсулин усиливает освобождение ЛГ и ФСГ, что подтверждает роль инсулина в нарушении гонадотропной секреции при СПКЯ. Отмечена положительная корреляция между уровнем инсулина и сывороточным ИПФР-1 и отрицательная — с ИПФРСП-1 (ИПФР-связывающие протеин-1) у женщин с СПКЯ без ожирения. ИПФРСП-1 играют главную роль в реализации эффекта ИПФР-1 и их синтез регулируется инсулином. Инсулин снижает концентрацию ИПФРСП-1 и таким образом усиливает стимулирующее действие ИПФР-1 на яичники, что проявляется усилением эффекта ЛГ на клетки тека и строму яичников, т.е. гиперандрогенией. Этот синергический эффект лежит в основе усиления активности фермента Р450с17 гидроксилазы, который играет ключевую роль в синтезе андрогенов.  Таким образом, гиперинсулинемия может изменять метаболизм андрогенов различными путями, но все они усугубляют гиперандрогению.  Все эти исследования подтверждают наличие четкой корреляции между уровнем инсулина и андрогенов у женщин с СПКЯ.  Ожирение при СПКЯ. В многочисленных исследованиях было показано, что СПКЯ часто сопутствует ожирение. У 38,4% женщин с СПКЯ индекс массы тела, определяемый как отношение массы тела в кг к длине тела в метрах, возведенных в квадрат (ИМТ) > 25 кг/м2.  Дискутируется вопрос о генезе ожирения при СПКЯ. В период пубертата в норме имеет место физиологическая инсулинорезистентность, возможно как результат повышения уровня гормона роста, способствующего усиленному росту организма в этот период. У девочек с СПКЯ это осложняется предрасположенностью к ожирению, возможно за счет наследственного дефекта трансдукции инсулинового сигнала [36]. При увеличении веса ожирение само по себе усугубляет имеющиеся инсулинорезистентность и гиперинсулинемию, что приводит к более выраженному проявлению клинических симптомов [36]. Гиперинсулинемия при ожирении также возможная причина олигоменореи, характерной для женщин с ожирением и СПКЯ, так как доказана обратная зависимость между уровнем сывороточного инсулина и длительностью менструального цикла [33]. В результате этих исследований было доказано, что ожирение приводит к ухудшению клинического и эндокринного статуса пациенток с СПКЯ. Причем большую роль играет не абсолютная масса тела, а характер распределения жировой ткани. Так, висцеральный тип ожирения (мужской, центральный, андроидный или кушингоидный — все это синонимы) характеризуется накоплением жировой ткани в области плечевого пояса, передней брюшной стенке и мезентерии внутренних органов. Висцеральный тип ожирения усугубляет состояниие инсулинорезистентности у женщин с СПКЯ, что связано с биохимическими особенностями висцеральной жировой ткани: она очень чувствительна к липолитической стимуляции и слабо реагирует на антилиполитический эффект инсулина. В настоящее время для определения типа распределения жировой ткани используют измерение отношения объема талии к объему бедер (ОТ/ОБ). Если этот индекс составляет более 0,85, можно с большой достоверностью говорить о висцеральном типе ожирения и рекомендовать тестирование на инсулинорезистентность.  Редукция веса на фоне низкокалорийной диеты и физических нагрузок приводит к нормализации биохимических и клинических проявлений инсулинорезистентности, и должны быть включены в комплекс лечения женщин с СПКЯ [1,2,9,32].СПКЯ и риск развития ИНСД. Инсулинорезистентность является важным фактором патогенеза ИНСД. ИНСД и нарушенная толерантность к глюкозе сопровождается избыточной или нормальной секрецией инсулина. В числе предполагаемых причин инсулинорезистентности рассматривают наличие рецепторных и/или пострецепторных дефектов действия инсулина [5,7,39,43]. Среди пострецепторных дефектов выделяют уменьшение активности рецепторной киназы, нарушение внутриклеточного транспорта глюкозы, снижение внутриклеточного метаболизма глюкозы в результате нарушения функции инсулинконтролируемых энзимов. Пока -клетки поджелудочной железы способны вырабатывать достаточное количество инсулина для компенсации перечисленных дефектов и поддерживать состояние гиперинсулинемии, гипергликемия будет отсутствовать.  Однако, при истощении резервов -клеток возникает состояние относительнойнедостаточности инсулина, что клинически проявляется повышением гликемии [3,7].Многочисленные исследования, посвященные изучению клинических проявлений СПКЯ, нарушению толерантности к глюкозе, а также обследование женщин постменопаузального возраста, имевших в анамнезе СПКЯ, показали, что риск развития ИНСД у женщин с СПКЯ и инсулинорезистентностью достоверно выше [6, 12, 28].  По данным ВОЗ нарушение толерантности к глюкозе или ИНСД выявлены у 40% женщин СПКЯ и ожирением [12,21,27,28]. Интолерантность к глюкозе у женщин с СПКЯ обычно проявляется в 3-й декаде жизни (но может проявиться и во 2-й). При СПКЯ ИНСД проявляется в более раннем возрасте (3-4 декада жизни), тогда как в популяции ИНСД проявляется на 6-7 декаде жизни. Риск развития ИНСД при СПКЯ в сочетании с гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью в 7 раз выше, чем в популяции [21,26]. Инсулинорезистентность при СПКЯ уникальна тем, что не зависит от массы тела и распределения жировой ткани.  Таким образом, высокий риск развития ИНСД у женщин с СПКЯ всегда связан с инсулинорезистентностью.Несмотря на высокую распространенность ИНСД у пациенток с СПКЯ, данная патология развивается не у всех женщин, а возможно, только у женщин с врожденным дефектом секреции -клеток поджелудочной железы.  Существуетмнение, что дефект чувствительности к инсулину и секреции этого гормона у женщин с СПКЯ может быть связан с генетическими факторами, поскольку интолерантность к глюкозе встречается чаще у женщин с семейным анамнезом ИНСД. В связи с этим можно считать СПКЯ, при котором имеется характерное нарушение секреции инсулина, частым субфенотипическим проявлением ИНСД [13,29].  Чувствительность к инсулину, которая определяется при помощи эугликемического «клемп» метода (тест с частым, каждые 15-20 минут забором крови из вены) была ниже у женщин с СПКЯ. Повышение секреции инсулина после приема пищи у женщин с СПКЯ существенно замедлено, что более соответствует динамике при ИНСД, чем в случае обычного ожирения [13,27].Способность секреции -клетками инсулинав ответ на введение различных концентраций глюкозы была достоверно ниже у женщин с СПКЯ и наследственной отягощенностью к ИНСД по сравнению с пациентками с неотягощенным анамнезом [27].Обобщая результаты исследований можно сказать, что у женщин с СПКЯ и наследственной отягощенностью по ИНСД (родственники первой степени) наиболее высок риск развития ИНСД на фоне дефекта секреции -клеток.  Былопоказано, что медикаментозная терапия, направленная на снижение инсулинорезистентности, благотворно влияет как на чувствительноть тканей к инсулину, так и на функцию -клеток. Вдальнейшем исследователи планируют выяснить влияние медикаментозной терапии инсулинорезистентности на гормональные и метаболические нарушения при СПКЯ.

Комментариев пока нет.

Добавить комментарий


About Беркегейм Михаил

Я родился 23 ноября 1945 года в Москве. Учился в школе 612. до 8 класса. Мама учитель химии. Папа инженер. Я очень увлекался химией и радиоэлектроникой. Из химии меня очень увлекала пиротехника. После взрыва нескольких помоек , я уже был на учете в детской комнате милиции. У меня была кличка Миша – химик. Из за этого после 8 класса дед отвел меня в 19 мед училище. Где меня не знали. Мой отчим был известный врач гинеколог. В 1968 году я поступил на вечерний факультет медицинского института. Мой отчим определил мою профессию. Но увлечение электроникой не прошло, и я получил вторую специальность по электронике. Когда я стал работать врачом гинекологом в медицинском центре «Брак и Семья» в 1980 году, я понял., что важнейшим моментом в лечении бесплодия является совмещение по времени секса и овуляции. Мне было известно, что овуляция может быть в любое время и несколько раз в месяц. И самое главное, что часто бывают все признаки овуляции. Но ее не происходит. Это называется псевдоовуляция. Меня посетила идея создать прибор надежно определяющий овуляцию. На это ушло около 20 лет. Две мои жены меня не поняли. Я мало времени уделял семье. Третья жена уже терпит 18 лет. В итоге прибор получился. Этот прибор помог вылечить бесплодие у очень многих женщин…
×
Записаться на приём или задать вопрос