Иммунитет при кандидозе

Актуальность проблемы кандидоза обусловлена прежде всего тем, что это — наиболее распространенная грибковая инфекция. На долю кандидоза приходится подавляющее большинство случаев грибковых поражений слизистых оболочек.А . Ю. Сергеев
Институт аллергологии и клинической иммунологии, Москва

Актуальность проблемы кандидоза обусловлена прежде всего тем, что это — наиболее распространенная грибковая инфекция. На долю кандидоза приходится подавляющее большинство случаев грибковых поражений слизистых оболочек. Как возбудители глубоких микозов грибы рода Candida также оставляют далеко позади всех остальных грибов, взятых вместе. Вызывает кандидоз около 20 видов Candida. Главным возбудителем кандидоза и наиболее изученным видом является Candida albicans.
Кандидоз по праву называется оппортунистической инфекцией, поражая только иммунокомпрометированный макроорганизм. Среди множества состояний, предрасполагающих к кандидозу, расстройствам иммунной системы уделяют наибольшее внимание. В последние годы популярным среди микологов стало мнение о том, что расстройства клеточного иммунитета, в том числе наблюдаемые при ВИЧ-инфекции и СПИД, предрасполагают почти исключительно к поверхностным формам кандидоза, а поражения внутренних органов невозможны без тяжелого расстройства фагоцитоза. Анализ клинических наблюдений дает право считать это мнение обоснованным.
Даже при наличии в арсенале врача современных противогрибковых средств, высокоактивных в отношении Candida spp., лечение висцеральных форм кандидоза на фоне тяжелого иммунодефицита и нейтропении редко бывает успешным, а пациент, как правило, погибает. Вот почему мы, оставляя в стороне вопросы вариабельной чувствительности разных видов и отдельных штаммов одного вида Candida к антимикотикам, должны обратиться к проблеме иммунного ответа при кандидозе, чтобы выявить те звенья иммунной защиты организма, на которые можно было бы воздействовать для спасения больного.
В настоящей статье мы попытались обобщить опыт исследований проблемы иммунитета при кандидной инфекции. Эти знания, накопленные за последние десятилетия, позволили зарубежным исследователям разработать эффективные средства иммунной реконституции при висцеральном кандидозе.
Неспецифические факторы
Защита макроорганизма от кандидной инфекции основывается на естественных факторах, которые присутствуют постоянно вне зависимости от инфекции и возбудителя, и специфических факторах иммунитета, которые направлены на элиминацию возбудителя и вырабатываются в ответ на его появление. К естественным факторам можно отнести разницу в физиологических условиях и в целом неблагоприятную для грибов среду организма (рН и температура), конкуренцию с клетками микрофлоры и тканями макроорганизма, целостность барьера кожи и слизистых. Кроме того, макроорганизм располагает рядом циркулирующих в крови и секретируемых на поверхность кожи и слизистых противомикробных и противогрибковых факторов. К ним относят трансферрин и лактоферрин, лизоцим, церулоплазмин, белки острой фазы, маннозосвязывающий протеин и другие. Дефицит некоторых из этих факторов, особенно нарушение барьера наружных покровов, исчезновение конкурирующей микрофлоры и недостаточность трансферрина, сами по себе предрасполагают к развитию кандидоза. Однако действительно эффективная защита организма обеспечивается только средствами иммунной системы.
Фагоцитоз
Макрофаги и нейтрофилы выполняют основную работу по избавлению макроорганизма от Candida spp. Это не означает, однако, что фагоциты играют только пассивную роль в иммунном ответе и неспособны к его регуляции. Адгезия клеток гриба к фагоцитам может осуществляться непосредственно только у макрофагов за счет рецепторов на их поверхности, или опосредованно, как у нейтрофилов и других клеток, с участием опсонинов: антител или факторов комплемента (65). Непосредственное распознавание осуществляется, в основном, за счет маннозосвязывающего рецептора, расположенного на макрофагах (61, 39). Активация и передача сигнала с маннозосвязывающего рецептора идет при участии ионов Ca++ (40). Опосредованное опсонинами связывание обеспечивается рецепторами к Fc-фрагментам антител и рецепторам комплемента CR1 (многие виды Candida) и СR3 (у C. albicans, см. ниже). Экспрессия и тех, и других рецепторов повышается под действием IL-15(50) и IL-4 (63) и снижается при выбросе активных веществ фагоцитами. Снижение экспрессии маннозосвязывающего рецептора и за счет этого — фагоцитоза под действием IFN41 может обеспечивать защитный эффект, предотвращая поглощение гриба и разрушение тех клеток, которые неспособны к завершенному фагоцитозу (например, клетки эндотелия)(51). Циркулирующий маннозосвязывающий белок затрудняет адгезию грибов к фагоцитам(31).
Захват клеток Candida spp. фагоцитами иногда сталкивается с трудностями, отчасти обусловленными размерами грибковой клетки — крупной псевдогифы или истинной гифы C. albicans. В некоторых случаях фагосома не образуется, а псевдоподии фагоцитов перекрещиваются друг с другом. Изредка в захвате грибковой клетки участвуют даже псевдоподии разных фагоцитов (54). Постепенное поглощение клетки гриба происходит при участии компонентов цитоскелета, в частности, микротрубочек и микрофиламентов из G-актина(18). Средства уничтожения фагоцитированных Candida spp. представлены системами кислородных радикалов, оксида азота и неокислительными механизмами.
Важная роль окислительного звена защиты доказывается усилением фунгицидной активности макрофагов под действием рекомбинантной миелопероксидазы (42). Дефицит миелопероксидазы приводит к незавершенности фагоцитоза и считается одним из наиболее важных среди факторов, предрасполагающих ко всем формам кандидоза (48, 38). Деятельность ферментов, обеспечивающих синтез реактивных производных кислорода, стимулируется ГМ-КСФ (62, 53), IL-15 (46) и IFN(3). Система оксида азота макрофагов в настоящее время рассматривается как один из основных фунгицидных механизмов. Клетки профессиональных макрофагов располагают высокоактивной «индуцибельной» синтазой оксида азота ћ NO (iNOS). Индукция этого фермента происходит под влиянием IFN и TNF, угнетение — под влиянием IL-4, IL-10, TGFb64. Деятельность оксида азота заключается в подавлении многих ферментных систем гриба и макроорганизма, нарушает гликолиз и дыхательные цепи, взаимодействует с протеинкиназами, расстраивает метаболизм фосфатов и транспортные системы. В итоге это ведет к цитостатическим и гибельным для клеток эффектам.
Системы производных кислорода и азота работают во взаимодействии, причем их компоненты могут взаимно подавлять и потенцировать эффекты друг друга (68). Обе системы для наибольшей активности требуют наличия железа Fe++(19). Candida spp. также нуждаются в железе для роста и, таким образом, помимо прямого фунгицидного действия окислительные системы оказывают фунгистатическое действие, опосредованное через дефицит железа. Кроме того, доступ железа в клетки снижается под действием IFN за счет снижения экспрессии рецептора к трансферрину.
К неокислительным фунгицидным механизмам относят различные протеолитические белки фагоцитов, дефензины, лизоцим (58) и низкую рН в фагосомах. Эти факторы препятствуют жизнедеятельности поглощенных Candida spp., нейтрализуют их вирулентность, дестабилизируют мембраны. Важным фактором защиты является лактоферрин, выделяемый внутри фагоцитов или экскретируемый в кровь и другие биологические жидкости(47). Лактоферрин связывает железо, отнимая его у грибов. Отмечается существенное усиление функции фагоцитов при добавлении лактоферрина (49). На разных фагоцитах при контакте с клетками Candida spp. значительно повышается экспрессия межклеточных рецепторов адгезии: Е-селектина, ICAM-1, VСAM-1, что способствует миграции и взаимодействию клеток иммунной системы в месте инвазии (17). Только макрофаги обладают рецептором, осуществляющем прямую адгезию Candida spp. и индуцибельной синтазой оксида азота. Тканевые макрофаги являются более профессиональными фагоцитами, чем моноциты, клетки микроглии и эндотелия. Среди тканевых макрофагов наиболее активными считаются альвеолярные макрофаги, чем объясняют редкое поражение легких при глубоком кандидозе у взрослых (7). Активация иммунного ответа макрофагами осуществляется за счет ряда цитокинов: IL-1, IL-6, ГМ-КСФ и TNF, являющихся ростовыми факторами и активаторами для многих популяций клеток, в т. ч. самих макрофагов, и стимулирующих индукцию разных цитокинов и белков острой фазы. Особенно важными считаются два цитокина, IL-10 и IL-12. Доказана способность макрофагального IL-12 к активации Th1 звена клеточного иммунитета и NK-клеток (70), что за счет действия IFN усиливает фунгицидную активность фагоцитов. Влияние IL-10, для которого можно было бы ожидать обратные эффекты, пока не доказано. Несмотря на высокую активность, максимальную специализацию и незаурядные регуляторные способности макрофагов, эти клетки из всех фагоцитов являются наиболее зависимыми от Т-клеточной регуляции и в большей степени чувствительны к ее расстройствам, например, при СПИД.
Copyright © 2000-2005, РОО «Мир Науки и Культуры». ISSN 1684-9876

Комментариев пока нет.

Добавить комментарий


Беркегейм Михаил

About Беркегейм Михаил

Я родился 23 ноября 1945 года в Москве. Учился в школе 612. до 8 класса. Мама учитель химии. Папа инженер. Я очень увлекался химией и радиоэлектроникой. Из химии меня очень увлекала пиротехника. После взрыва нескольких помоек , я уже был на учете в детской комнате милиции. У меня была кличка Миша – химик. Из за этого после 8 класса дед отвел меня в 19 мед училище. Где меня не знали. Мой отчим был известный врач гинеколог. В 1968 году я поступил на вечерний факультет медицинского института. Мой отчим определил мою профессию. Но увлечение электроникой не прошло, и я получил вторую специальность по электронике. Когда я стал работать врачом гинекологом в медицинском центре «Брак и Семья» в 1980 году, я понял., что важнейшим моментом в лечении бесплодия является совмещение по времени секса и овуляции. Мне было известно, что овуляция может быть в любое время и несколько раз в месяц. И самое главное, что часто бывают все признаки овуляции. Но ее не происходит. Это называется псевдоовуляция. Меня посетила идея создать прибор надежно определяющий овуляцию. На это ушло около 20 лет. Две мои жены меня не поняли. Я мало времени уделял семье. Третья жена уже терпит 18 лет. В итоге прибор получился. Этот прибор помог вылечить бесплодие у очень многих женщин…