Освещены вопросы регуляции мужского полового поведения. Описаны центральные и периферические звенья регуляции сексуальности. Определена роль тестостерона и его неароматизируемого метаболита дигидротестостерона для либидо, эрекции, эякуляции. Описан возможный механизм ингибирующего влияния эстрадиола и пролактина на отдельные составляющие полового актаА.И. Гладкова
Украинский НИИ фармакотерапии эндокринных заболеваний, Харьков, Украина Проблемы репродукции, N6-1998, с.21-28 Освещены вопросы регуляции мужского полового поведения. Описаны центральные и периферические звенья регуляции сексуальности. Определена роль тестостерона и его неароматизируемого метаболита дигидротестостерона для либидо, эрекции, эякуляции. Описан возможный механизм ингибирующего влияния эстрадиола и пролактина на отдельные составляющие полового акта.
Ключевые слова:
половое поведение, андрогены, эстрогены, пролактин. Сексуальная активность как сложная интегративная функция координируется на разных уровнях с вовлечением нейрогормональных структур и эндокринных желез. Основными регуляторами полового поведения являются андрогены, эстрогены и пролактин. Под половым, или сексуальным, поведением понимают все поведенческие реакции, направленные на осуществление оплодотворения. Гонадно-гипофизарно-гипоталамическая ось должна рассматриваться как единый комплекс регуляции полового поведения. Непосредственными физиологическими регуляторами половой активности мужчины являются андрогены, которые, хотя и в разной степени, но стимулируют все элементы его сексуальной жизни — либидо, эрекцию, эякуляцию и оргазм. Накопленный к настоящему времени клинический и экспериментальный материал позволяет наметить некоторые закономерности, способствующие определению места гормонов в регуляции мужского полового поведения.
Андрогены
Основным тестикулярным гормоном является тестостерон (Т). Последний может метаболизировать по двум направлениям: с образованием эстрадиола (Е2) (и соответственно утратой андрогенных свойств) или 5-восстановленных метаболитов, когда образуются андрогены более активные, чем сам Т. В частности, 5-дигидротестостерон (ДГТ) при биологическом тестировании на семенных пузырьках в 2 раза более эффективен по сравнению с Т. Продукты дальнейшего превращения ДГТ (3, 17-андростандиол и 3, 17-андростандиол) намного менее активны, чем Т и ДГТ [17]. Превращение Т в Е2 осуществляется при участии ароматаз, в ДГТ — 5-редуктазы.
Функциональные различия Т и ДГТ выявляются еще в эмбриональном периоде. Тестостерон-зависимыми органами являются семенные пузырьки, vas deference, придаток яичка; ДГТ стимулирует рост предстательной железы, яичка, уретры, полового члена. Различия выявляются и в постнатальном периоде, в частности в регуляции отдельных составляющих копулятивного акта.
Под влиянием андрогенов в эмбриональном периоде происходит половая дифференцировка мозга по мужскому типу, определяющая в постпубертатном периоде тип полового поведения и секреции гонадотропинов.
Изменение содержания андрогенов в организме может быть обусловлено физиологическими причинами (суточные колебания, сезонные, возрастные изменения) либо нарушением функции клеток Лейдига и соответственно снижением концентрации Т или расстройством его обмена (при ожирении, заболеваниях печени и др.) и рецепции. Уровень андрогенов в крови молодых здоровых мужчин значительно колеблется в течение суток. Концентрация Т максимальна в ранние утренние часы и минимальна к часу ночи. Аналогичные колебания претерпевает и уровень свободного, не связанного с белками крови Т, который и определяет мотивацию и другие формы полового поведения [58, 72, 77]. Ночные поллюции, утренние и ночные эрекции подтверждают зависимость различных элементов половой активности от уровня Т [36]. Приуроченность сексуальности к ночным и ранним утренним часам у молодых мужчин исчезает в старости, когда циркадные ритмы уровня Т выражены очень слабо [24]. Не только уровень андрогенов определяет сексуальную активность, но и интенсивность половой жизни отражается на содержании андрогенов. На животных показано, что непосредственно после полового сношения уровень Т в крови возрастает [23, 61]; постэякуляторная гиперандрогения сопровождается и повышением концентрации эпидидимальных спермиев [39]. У молодых мужчин даже после просмотра эротических или сексуальных фильмов уровень Т повышается [45], напротив, длительное половое воздержание ведет к снижению концентрации Т [1]. Таким образом, зависимость между половой активностью и инкреторной функцией яичка обоюдная [8]. Последствия удаления половых желез зависят от возраста, в котором произведена операция, и наличия предыдущего полового опыта. Постпубертатная орхидэктомия сопровождается угнетением половой активности: вначале ослабевает либидо, затем увеличивается интервал между двумя эякуляциями, исчезают эякуляции и эрекции. Последнее объясняется тем, что эрекции в меньшей степени, чем либидо, зависят от уровня Т. Сохранение хотя и редуцированного либидо у кастратов, имеющих опыт половой жизни, объясняется рефлекторно закрепленной эротизацией сексчувствительных структур мозга. При применении антиандрогенов у мужчин последовательно наблюдается потеря сексуальной потенции, затем способности к эрекции, потом к оргазму [31]. Угнетающее действие антиандрогенов на половое поведение подтверждается и экспериментальными данными. Фактором, ингибирующим половое поведение мужчин, является прогестерон и его производные.
Приведенные данные свидетельствуют о стимулирующем влиянии Т на мужское половое поведение. Однако не обнаружено корреляции между количественными и качественными показателями полового поведения и концентрацией Т в крови. Даже при уровне Т, составляющем лишь 10% от такового у интактных животных, характер эякуляций у них был близок к нормальному [37]. В некоторых случаях у лиц с первичным гипогонадизмом, не получающих заместительной гормональной терапии, половая активность сохраняется [9]. Усиление сексуальности может наблюдаться только до определенной степени нарастания концентрации Т [70]. После предельной андрогенизации наступает ингибирование центрального звена репродуктивной системы, что приводит и к подавлению либидо. Вместе с тем на фоне постоянного низкого уровня Т половая жизнь затруднительна или невозможна. Нижняя граница уровня Т, при котором еще проявляется половая активность мужчины, составляет 2,0-4,5 нмоль/л [9, 69]. Следовательно, в пределах нормальных физиологических колебаний уровня Т корреляция между частотой половых контактов, эротическими интересами и содержанием Т четко не фиксируется [35]. Следовательно, при индивидуальных и физиологических колебаниях уровня Т от 12,5 до 40,6 нмоль/л значительные различия в характере полового поведения у мужчин не наблюдаются; лишь при этих границ могут фиксироваться сексуальные нарушения. Низкий уровень Т и уменьшение потенции, как правило, регистрируются одновременно. Продолжительность копулятивной дисфункции коррелируют с уровнем Т [11]. Таким образом, зависимость копулятивной функции от Т четко прослеживается лишь за пределами его оптимального уровня [39, 69]. Подтверждением роли Т в регуляции сексуальности являются многочисленные клинические наблюдения за больными с гипогонадизмом, у которых сексуальность частично восстанавливается под влиянием заместительной гормональной терапии [2, 13, 14, 26, 36, 54, 59]. Если в отношении Т практически никаких разногласий у исследователей нет, то место ДГТ в регуляции полового поведения еще не выяснено. В 70-х годах получены доказательства необходимости ароматизации Т в Е2 в тканях мозга для воздействия на гипоталамические половые центры [18, 41, 56, 61]. Поскольку ДГТ не ароматизируется в Е2, он не должен влиять на половое поведение. Основным доводом сторонников теории ароматизации является то, что неароматизируемые андрогены (ДГТ в том числе) половое поведение грызунов не стимулируют [42, 52, 53, 56], а также возможность стимуляции копуляции под влиянием только Е2. Андрогены необходимы лишь для активации полового члена [53]. Эти выводы были сделаны на основании анализа половой активности у грызунов (ухаживательное поведение, садки), в какой-то мере соответствующей либидо у человека. Существует ли этот же механизм у человека, определить трудно; во всяком случае роль Т для стимуляции либидо несомненна. Местом действия неароматизируемых андрогенов являются периферические рефлексы, связанные с осуществлением эякуляции. Поэтому для полноценного полового поведения необходимы Т и ДГТ. Анализ данных литературы позволяет считать, что Т стимулирует мотивационный компонент полового поведения — либидо и в определенной степени эрекции. Т усиливает половое влечение за счет увеличения чувствительности гипоталамических центров полового поведения, тактильных рецепторов наружных половых органов. Характерно, что у женщин (в отличие от самок) либидо также стимулируется Т. Связь между уровнем Т и эректильной функцией особенно четко проявляется при ночном пенильном набухании [34] и восстановлении эрекции под влиянием андрогенов у импотентных больных [7, 14]. Даже при отсутствии клинических признаков андрогенной недостаточности вторичные нарушения эрекции сопровождаются снижением уровня Т [12]. Зависимость адекватных эрекций и выраженности оргазма от уровня Т прослеживается в разных возрастных группах здоровых мужчин и имеющих сексуальные расстройства [13]. Не только либидо, но и эрекции дозозависимо усиливаются при лечении препаратами Т гипогонадизма у мужчин [59]. Сложная система регуляции эрекции, включая особый тип кровенаполнения, предполагает, что эрекции в меньшей степени, чем либидо, андрогензависимы. Поэтому для их нормализации используют не только андрогены, но и другие препараты (например, блокаторы адренорецепторов).
Импульсы, стимулирующие эякуляцию, поступают из симпатического (I-III поясничные) и парасимпатического (III-IV крестцовые) сигнальных центров. ДГТ активно накапливается в спинном мозге, что подтверждает его участие в формировании периферических компонентов половых рефлексов.
Накопилось достаточно данных, отрицающих обязательную ароматизацию андрогенов для усиления половой активности. Так, показано [54], что мужское половое поведение может быть активизировано Т и в отсутствие Е2. У большинства видов животных ДГТ эффективен в стимуляции спаривательного поведения, стимулирует половое поведение у орхидэктомированных гипогонадных крыс [25]; у морских свинок, хомячков и крыс Т и ДГТ примерно одинаковы по эффективности в стимуляции спаривательного поведения, а в малых дозах (200 мкг) ДГТ давал даже лучший эффект [47, 60]; установлено снижение коитальной активности при назначении блокатора 5-редуктазы [32]. На этом основании авторы считают, что превращение Т в Е2 не является необходимым условием для активации мужского полового поведения. Нами были выполнены экспериментальные исследования на гонадэктомированных крысах самцах, у которых изучались показатели полового поведения. На периферическом уровне ДГТ проявлял значительно более выраженную активность по сравнению с Т. Это проявлялось снижением латентного периода эякуляции и числа интромиссий до первой эякуляции. Т такое действие не оказывает, хотя количество эякуляций возрастает после применения обоих андрогенов. Таким образом, хотя ДГТ обнаруживает эффекты, реализуемые на центральном уровне, однако значительно сильнее проявляется периферический механизм влияния на половое поведение с селективным ускорением временных показателей [6]. Это обосновывает использование ДГТ или его препаратов (провирон) при задержанной эякуляции. Полученные нами данные согласуются с наблюдениями других исследователей. Так, у самцов макак-резусов ароматизация Т в Е2 не является обязательным звеном в механизме формирования полового поведения [64]. У мужчин с импотенцией провирон улучшает сексуальные показатели [15]. Косвенным подтверждением роли ДГТ для мужской сексуальности является возникновение различного рода половых расстройств после удаления предстательной железы или ее аденомы, поскольку в ней происходит метаболизм Т с образованием 5-восстановленных андрогенов, в том числе ДГТ. Это дает основание считать предстательную железу одним из основных источников ДГТ в организме. В эксперименте на молодых собаках было показано угнетение инкреторной функции семенников в условиях простатектомии [16] или криодеструкции предстательной железы [5], а также нарушение поведенческих реакций, стимулируемых ДГТ. В этих условиях нарушается биосинтез Т на стадии образования прогестерона. Последний действует как антиандроген, подавляя половую активность. Таким образом, снижение образования ДГТ при нарастании содержания прогестерона является основным механизмом подавления сексуальности при заболеваниях предстательной железы, связанных с ингибированием ее функции.
Помимо предстательной железы другой зоной интенсивного образования ДГТ у мужчин является крайняя плоть. Возрастное снижение в ней образования ДГТ коррелирует с угасанием копуляторных возможностей. На основании ряда экспериментальных исследований были сформулированы положения, позволяющие определить место андрогенов в регуляции мужской сексуальности. Сформулирована гипотеза, согласно которой у самок, для стимуляции половой активности обязательно необходима ароматизация андрогенов, а у самцов достаточно синергичного действия неароматизируемых андрогенов и эстрогенов [63]. Другие исследователи [56] показали, что наиболее активным в комбинации ДГТ + Е2 является не сам ДГТ или Е2, а метаболит ДГТ 3, 17-андростандиол, поскольку именно его присутствие обеспечивает у крыс самцов восстановление полового поведения. Такое предположение допускает избирательное действие на половое поведение этого слабого андрогена. Полученные нами экспериментальные данные согласуются с представлением [49] о том, что Т действует на центральном уровне, стимулируя либидо. ДГТ является периферическим стимулятором половой активности, обеспечивая эякуляторное звено. Для полноценного полового акта необходимо присутствие обоих андрогенов. Терапия нарушения составляющих полового поведения требует дифференцированного подхода в выборе соответствующего препарата андрогена.