Внутрипеченочный холестаз беременных (холестатический гепатоз, идиопатическая желтуха беременных) — это транзиторная печеночная дисфункция, возникающая преимущественно в третьем триместре беременности и серьезно нарушающая ее течение Горшкова З.А. кафедра акушерства и гинекологии, Харьковский медицинский университет Внутрипеченочный холестаз беременных (холестатический гепатоз, идиопатическая желтуха беременных) — это транзиторная печеночная дисфункция, возникающая преимущественно в третьем триместре беременности и серьезно нарушающая ее течение (рис.1). Родоразрешение, как правило, приводит к исчезновению симптомов внутрипеченочного холестаза беременных (ВХБ) в течение первых двух дней. Впервые о ВХБ упоминается в публикациях 1881года, но лишь в 1952 году скандинавские клиницисты выделили и подробно описали его. Количество случаев ВХБ на 10000 беременностей (рис.2.) определяется географическими и этническими различиями [1]. Определенную роль в развитии ВХБ играют условия окружающей среды, алиментарный (нехватка селена) и сезонный факторы (уровень заболеваемости выше зимой).
Патогенез
Ключевую роль играют генетическая предрасположенность и гормональные факторы [2,3]. ВХБ наиболее часто встречается в семьях с прогрессирующим семейным внутрипеченочным холестазом. Предполагается, что у гетерозиготных матерей происходит мутация в генах, кодирующих транспортные протеины, что и обуславливает дисфункцию билиарного транспорта (табл.1). Развитие ВХБ в период наивысшей гормональной концентрации, его исчезновение через несколько суток после рождения ребенка в связи с возвратом к норме уровня плацентарных гормонов отражает их значимость в развитии данного синдрома. Конъюгаты эстрогенов в печени подавляют захват желчных кислот из крови через блокирование транспортных печеночных белков:
Na+-зависимого таурохолата (НTБ) и органического аниона (OAБ). После выхода производных эстрогена в желчь через протеин мультилекарственной резистентности 2 (MЛРБ2) они оказывают подавляющее воздействие на белок (экскреторный насос желчных кислот-ПСЭБ), обеспечивающий их транспорт из гепатоцита в билиарный канал. Метаболиты прогестерона: прегналон и прегнандиол соединяются в печени с сульфатом, глюкуроновой кислотой и дополнительно с N-ацетилглюкозамином. В настоящее время механизмы нарушения метаболизма прогестерона до конца не изучены, известно лишь, что у женщин с ВХБ повышение содержания в крови его метаболитов сочетается со снижением их экскреции с желчью и калом [3].
Симптоматика и диагностика
Классически ВХБ манифестирует в третьем триместре беременности генерализованным зудом, наиболее выраженным на ладонях и стопах. Желтуха появляется довольно редко, как правило, при тяжелом течении и сопровождается слабостью, быстрой утомляемостью, нарушением ритма сна (сонливостью днем и бессонницей ночью). Возможно развитие диспепсии (тошнота, редко рвота, тяжесть после еды, чувство быстрого насыщения). Объективно кроме желтухи на коже могут определяться следы от расчесов.
К специфическим маркерам холестаза следует отнести повышение в крови уровней ГГТП (гаммаглютамилтраспептидазы), щелочной фосфотазы (ЩФ), холестерина, прямого билирубина, желчных кислот (особенно глицин- или таурин-конъюгированных). Увеличение в крови более чем в 1,5 раза соотношения холевой и ксенодеоксихолевой кислот рассматривается некоторыми специалистами как свидетельство внутрипеченочного холестаза. Расширение внутрипеченочных желчных ходов, изменение акустической плотности печени по данным УЗИ могут служить косвенными признаками холестаза. Дифференциальный диагноз ВХБ следует проводить с заболеваниями кожи, аллергическими реакциями, абдоминальными стриями (в случаях, когда зуд — единственное проявление), HELLP-синдромом, гестозом второй половины беременности, острой жировой дистрофией печени, острыми и хроническими гепатитами различной этиологии, наследственными заболеваниями печени (гемохроматоз, дефицит a-1-антитрипсина, болезнь Вильсона).
Лечение
Во многих странах, несмотря на многочисленные исследования о высоком риске внутриутробной гибели плода, клиницисты предпочитают выжидательную (в плане родоразрешения) тактику с тщательным наблюдением за беременными с 34-й недели гестации. С этой целью проводится еженедельная кардиотокография, оценка уровней желчных кислот, трансаминаз, билирубина, ЩФ, ГГТП, а также других показателей, характеризующих функциональное состояние печени.
Важное значение придают рациональному питанию с ограничением жиров и увеличением белков (до 120 г/сут), использованию продуктов питания, обогащенных липотропными ферментами (овсяные и гречневые каши, творог), витаминами группы В, линолевой, фолиевой кислотами. С целью пролонгирования беременности и уменьшения риска внутриутробной гибели плода осуществляют лечение холестаза, направленное на снижение содержания в крови желчных кислот. В 38 недель индуцируются роды. Иногда, во избежание перинатальной смертности, индукцию родов проводят в 36 недель.
Ранее в лекарственной терапии ВХБ использовались в основном антигистаминные препараты, ионообменные смолы, фенобарбитал. Однако они не получили широкого распространения из-за сомнительной эффективности и/или наличия неблагоприятных реакций.
Среди лекарственных препаратов на сегодня предпочтение отдается урсодезоксихолевой кислоте (УДХК) [4]. Полагают, что благодаря своей гидрофильности УДХК способствует защите от повреждения желчных протоков гидрофобными желчными кислотами и стимулирует экскрецию всех гепатотоксических компонентов. Тем самым устраняются предпосылки для проявления ВХБ, улучаются функциональные показатели печени. Кроме того, УДХК снижает транспорт желчных кислот через трофобласт к плоду, что уменьшает вероятность развития его токсического повреждения. Обычно препарат назначают в дозе 600-1000 мг/сут с однократным (на ночь) или дробным приемом. Несмотря на то, что дексаметазон, подавляя синтез фетоплацентарных гормонов, нормализует уровень желчных кислот и трансаминаз и значительно снижает зуд, его применение при доброкачественном течении ВХБ, учитывая системность эффектов, требует дальнейшего всестороннего изучения и обсуждения.
Заключение
ВХБ, как важная клиническая проблема, долгое время оставался без внимания, так как считалось, что зуд — это естественный симптом, сопровождающий беременность. Современные исследования, в первую очередь в области клинической молекулярной генетики и фармакологии, не только помогли разобраться в механизмах развития данного состояния, но и предложить новые перспективные пути профилактики и лечения.
Литература
1. Lammert F, Marschall HU, Glantz A, Matern S. Intrahepatic cholestasis of pregnacy: molecular pathogenesis, diagnosis and management. J Hepatol; 33:1012-1021(2000).
2. Dixon PH, Weerasekera N, Linton KJ, Donaldson O, et al.
Heterozygous MDR3 missence mutation associated with intrahepatic cholestasis of pregnancy: evidence for a defect in protein trafficking. Hu m Mol Genet; 9: 1209-1217 (2000).
3. Campos GA, Guera FA, Israel EJ. Effects of cholic acid infusion in fetal lambs. Acta Obstet Gynecol Scand; 65: 23-26 (1986).
4. Davies MH, da Silva RC et al. Fetal mortality associated with cholestasis of pregnancy and the potential benefit of therapy with ursodeoxycholic acid. Gut; 37: 580-584 (1995).

Medicus Amicus