В обзоре представлены современные данные о роли инсулина в регуляции функции яичников, механизмах развития, диагностике и отдаленных последствиях гиперандрогении и гиперинсулинемии.Гиперандрогения и гиперинсулинемия (Обзор литературы)
Т.В. Овсянникова, И.Ю. Демидова, О.И. Глазкова
Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва,
кафедра эндокринологии Московской медицинской академии им. Сеченова,
Москва
Проблемы репродукции, N6-1998, с.5-8
В обзоре представлены современные данные о роли инсулина в регуляции функции яичников, механизмах развития, диагностике и отдаленных последствиях гиперандрогении и гиперинсулинемии.
Ключевые слова:
инсулин, инсулинрезистентность, гиперандрогения, СПКЯ, гиперинсулинемия.
В течение последних десятилетий стало очевидным, что гонадотропины гипофиза не являются единственными регуляторами репродуктивной функции. Некоторые другие гормоны и различные факторы роста также играют важную роль в физиологии яичника. Инсулин и инсулино-подобные факторы роста — одни из них.
Инсулин — глюкорегуляторный гормон, секретируемый -клетками поджелудочной железы.Первичными органами-мишенями его действия служат скелетные мышцы, печень и жировая ткань. Кроме того, инсулин возможно является фактором роста с многообразным влиянием на ткани [1]. Его дефицит или избыток могут значительно изменять функцию яичников. Так, инсулинзависимый сахарный диабет — состояние, характеризующееся недостатком инсулина — ассоциируется с клиническими проявлениями гипофункции яичников: первичная аменорея, позднее менархе, ановуляция, низкий процент беременностей и раннее наступление менопаузы. Напротив, инсулинорезистентность и гиперинсулинемия связана с избыточным синтезом стероидных гормонов в яичнике, преимущественно с гиперандрогенией [2]. В данной работе мы остановимся на вопросах взаимосвязи таких патологических состояний, как инсулинорезистентность, гиперинсулинемия и гиперандрогения. Инсулинорезистентность определяется как недостаточный ответ тканей-мишеней на инсулин. Это вызывает компенсаторное увеличение секреции инсулина поджелудочной железой, что первоначально поддерживает нормогликемию. При прогрессировании инсулинорезистентности развивается неспособность -клеток к компенсации, что приводит к повышению уровня глюкозы, нарушению толерантности к глюкозе и сахарному диабету. Причинами инсулинорезистентности могут быть внутренние дефекты клеток-мишеней (мутация генов инсулиновых рецепторов и других генов, важных для осуществления действия инсулина), а также факторы, повреждающие клетки-мишени (стресс, гипертермия, сепсис, голодание, уремия, цирроз, ожирение, диабет, синдром Кушинга, акромегалия, феохромоцитома, тиреотоксикоз, инсулинома, аутоантитела к инсулиновым рецепторам и др). Инсулинорезистентность обнаруживается при некоторых физиологических состояниях — в подростковом возрасте, при беременности, в период старения [3]. Описано несколько синдромов, при которых имеется сочетание инсулинорезистентности и гиперандрогении. Такие заболевания, как синдромы Кана типа А и В, липоатрофия, лепречаунизм и синдром Рэбсона-Менденхолла, достаточно редки и встречаются в основном в практике общих эндокринологов. Предполагается, что в основе патогенеза данных синдромов лежит патология инсулиновых рецепторов [1]. Около 1-5% женщин с гиперандрогенией имеют HAIRAN (hyperandrogenic insulin-resistant acantosis nigricans) синдром. Эти пациентки имеют, как правило, выраженные признаки андрогенизации. Изменения кожи — нигроидный акантоз — проявляются в виде шероховатых гиперпигментированных участков в местах трения и складок [4]. Механизм, ответственный за развитие этих кожных изменений, на сегодняшний день не ясен. Гистологически они характеризуются гиперкератозом и папилломатозом. Нигроидный акантоз, по мнению многих авторов, является маркером инсулинорезистентности [5]. По данным С.Н. Хейфеца, 1995, инсулинорезистентность выявляется почти у 90% женщин со стромальным гипертекозом яичников. Заболевание характеризуется значительным повышением уровня тестостерона (Т) при нормальном, либо сниженном, содержании ЛГ (лютеинизирующий гормон) и ФСГ (фолликулостимулирующий гормон), что указывает на ведущую роль гиперинсулинемии в развитии гиперандрогении у этих пациенток [6]. Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) — наиболее частое состояние, при котором наблюдается сочетание гиперандрогении и инсулинорезистентности. Burghen и соавторы, 1980, первыми описали зависимость между гиперинсулинемией и гирсутизмом у женщин с СПКЯ [7]. Важно отметить, что корреляция между повышенной продукцией андрогенов и инсулинорезистентностью была выявлена также у женщин с ановуляцией и нормальной массой тела [5, 8]. Механизмы возникновения гиперандрогении и гиперинсулинемии окончательно не изучены. Теоретически, возможны три варианта взаимодействия: гиперандрогения вызывает гиперинсулинемию, гиперинсулинемия приводит к гиперандрогении, или имеется какой-то неизвестный третий фактор, ответственный за оба феномена [1]. Предположение о том, что гиперандрогения вызывает гиперинсулинемию, основано на следующих фактах. У женщин, принимающих оральные контрацептивы, содержащие прогестины с «андрогенными» свойствами, выявляется нарушение толерантности к глюкозе. Длительное назначение тестостерона female-to-male транссексуалам сопровождается возникновением инсулинорезистентности [1]. Показано, что андрогены влияют на состав мышечной ткани, увеличивая количество мышечных волокон II типа, менее чувствительных к инсулину по сравнению с волокнами I типа [9].
Большинство фактов свидетельствуют в пользу того, что гиперинсулинемия приводит к гиперандрогении. Было показано, что инсулинорезистентность сохраняется у пациенток, подвергшихся субтотальному или тотальному удалению яичников, а также у женщин, длительно применявших а-ГнРГ (агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона), когда отмечалась выраженная супрессия уровня андрогенов [10]. Назначение диазоксида — препарата, подавляющего выделение инсулина поджелудочной железой, — вызывало снижение уровня Т и повышение уровня секссвязывающего глобулина (ССГ) у пациенток с СПКЯ, ожирением и гиперинсулинемией [10]. Внутривенное введение инсулина женщинам с СПКЯ приводило к повышению уровня циркулирующих андростендиона и Т. Мероприятия, направленные на повышение чувствительности к инсулину (снижение веса, голодание и низкокалорийная диета) сопровождались понижением уровня андрогенов [11].
Однако имеется ряд хорошо известных состояний инсулинорезистентности, которые не связаны с гиперандрогенией, например простое ожирение и сахарный диабет II типа [1]. Для объяснения, почему не у всех пациенток с ожирением и гиперинсулинемией развивается гиперандрогения и СПКЯ, выдвинута гипотеза о существовании генетической предрасположенности к стимулирующему действию инсулина на синтез андрогенов в яичнике. Очевидно, существует ген/группа генов, которые делают яичники женщин с СПКЯ более чувствительными к стимуляции инсулином продукции андрогенов [10].
Инсулин может прямо подавлять продукцию ССГ печенью, при этом полагают, что инсулин, а не половые гормоны, является основным регулятором синтеза ССГ. Понижение уровня ССГ приводит к возрастанию концентрации свободного, и следовательно, биологически активного Т [1].
Гипотеза, полагающая, что гиперинсулинемия вызывает гиперандрогению, поднимает два вопроса: почему гиперандрогения является основным проявлением стимуляции инсулином стероидогенеза в яичнике, и как яичник сохраняет чувствительность к инсулину при инсулинорезистентном состоянии организма. Было предложено несколько возможных объяснений. Так как инсулин обладает множеством функций, можно предположить селективный дефект некоторых из них. Может наблюдаться органоспецифичность чувствительности к инсулину. Но наиболее вероятно имеет предположение о том, что инсулин действует на яичник не только через рецепторы инсулина, но также через рецепторы инсулиноподобных факторов роста (ИФР) [2]. ИФР представляют группу белков, зависимых от гормона роста, со структурным и функциональным сродством с инсулином и широким спектром митогенного и метаболического действия. Инсулиновые рецепторы и рецепторы ИФР были идентифицированы в яичниках человека (в стромальной ткани яичников здоровых женщин, женщин с СПКЯ, в фолликулярной ткани и клетках гранулезы) [2]. Инсулин может связываться с рецепторами ИФР, хотя с меньшим сродством, чем с собственными рецепторами [8]. Однако, при гиперинсулинемии, а также в ситуации, когда рецепторы инсулина блокированы или имеется их дефицит, можно ожидать, что инсулин будет связываться с рецепторами ИФР в большей степени [5].
Возможные механизмы стимуляции инсулином/ИФР стероидогенеза в яичнике могут быть разделены на неспецифические и специфические. Неспецифические механизмы заключаются в классическом действии инсулина на метаболизм глюкозы, аминокислот и синтез ДНК. В результате повышается жизнеспособность клетки и, следовательно, усиливается синтез гормонов [2].
Специфические механизмы включают прямое действие инсулина/ ИФР на стероидогенные ферменты, синергизм между инсулином и ЛГ/ФСГ, и влияние на количество рецепторов к ЛГ [2]. Инсулин/ИФР, действуя синергично с ФСГ, стимулируют ароматазную активность в культуре клеток гранулезы, и таким образом увеличивают синтез эстрадиола. Кроме того, они приводят к повышению концентрации рецепторов ЛГ и, следовательно, усиливают ЛГ-зависимый синтез андростендиона тека- и стромальными клетками [12]. Возрастающая концентрация андрогенов в яичнике под действием инсулина/ИФР вызывает атрезию фолликулов, что приводит к постепенной элиминации эстроген- и прогестерон-продуцирующих клеток гранулезы, которые прогрессивно замещаются андроген-продуцирующей тканью (тека-клетки, строма) [13]. Этим объясняется тот факт, что стимуляция яичникового стероидогенеза инсулином проявляется преимущественно в виде гиперандрогении. Было высказано предположение, что инсулин/ИФР могут стимулировать как ЛГ-зависимую активность цитохрома Р450с17a яичниках и АКТГ-зависимую активность Р450с17a в надпочечниках, что, по-видимому, объясняет частое сочетание яичниковой и надпочечниковой форм гиперандрогении у пациенток с СПКЯ [8].