Гонадотропная функция инсулина.

В обзоре представлены современные данные о роли инсулина в регуляции функции яичников, механизмах развития, диагностике и отдаленных последствиях гиперандрогении и гиперинсулинемии.Гиперандрогения и гиперинсулинемия (Обзор литературы)
Т.В. Овсянникова, И.Ю. Демидова, О.И. Глазкова
Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва,
кафедра эндокринологии Московской медицинской академии им. Сеченова,
Москва
Проблемы репродукции, N6-1998, с.5-8
В обзоре представлены современные данные о роли инсулина в регуляции функции яичников, механизмах развития, диагностике и отдаленных последствиях гиперандрогении и гиперинсулинемии.
Ключевые слова:
инсулин, инсулинрезистентность, гиперандрогения, СПКЯ, гиперинсулинемия.
В течение последних десятилетий стало очевидным, что гонадотропины гипофиза не являются единственными регуляторами репродуктивной функции. Некоторые другие гормоны и различные факторы роста также играют важную роль в физиологии яичника. Инсулин и инсулино-подобные факторы роста — одни из них.
Инсулин — глюкорегуляторный гормон, секретируемый -клетками поджелудочной железы.Первичными органами-мишенями его действия служат скелетные мышцы, печень и жировая ткань. Кроме того, инсулин возможно является фактором роста с многообразным влиянием на ткани [1]. Его дефицит или избыток могут значительно изменять функцию яичников. Так, инсулинзависимый сахарный диабет — состояние, характеризующееся недостатком инсулина — ассоциируется с клиническими проявлениями гипофункции яичников: первичная аменорея, позднее менархе, ановуляция, низкий процент беременностей и раннее наступление менопаузы. Напротив, инсулинорезистентность и гиперинсулинемия связана с избыточным синтезом стероидных гормонов в яичнике, преимущественно с гиперандрогенией [2]. В данной работе мы остановимся на вопросах взаимосвязи таких патологических состояний, как инсулинорезистентность, гиперинсулинемия и гиперандрогения. Инсулинорезистентность определяется как недостаточный ответ тканей-мишеней на инсулин. Это вызывает компенсаторное увеличение секреции инсулина поджелудочной железой, что первоначально поддерживает нормогликемию. При прогрессировании инсулинорезистентности развивается неспособность -клеток к компенсации, что приводит к повышению уровня глюкозы, нарушению толерантности к глюкозе и сахарному диабету. Причинами инсулинорезистентности могут быть внутренние дефекты клеток-мишеней (мутация генов инсулиновых рецепторов и других генов, важных для осуществления действия инсулина), а также факторы, повреждающие клетки-мишени (стресс, гипертермия, сепсис, голодание, уремия, цирроз, ожирение, диабет, синдром Кушинга, акромегалия, феохромоцитома, тиреотоксикоз, инсулинома, аутоантитела к инсулиновым рецепторам и др). Инсулинорезистентность обнаруживается при некоторых физиологических состояниях — в подростковом возрасте, при беременности, в период старения [3]. Описано несколько синдромов, при которых имеется сочетание инсулинорезистентности и гиперандрогении. Такие заболевания, как синдромы Кана типа А и В, липоатрофия, лепречаунизм и синдром Рэбсона-Менденхолла, достаточно редки и встречаются в основном в практике общих эндокринологов. Предполагается, что в основе патогенеза данных синдромов лежит патология инсулиновых рецепторов [1]. Около 1-5% женщин с гиперандрогенией имеют HAIRAN (hyperandrogenic insulin-resistant acantosis nigricans) синдром. Эти пациентки имеют, как правило, выраженные признаки андрогенизации. Изменения кожи — нигроидный акантоз — проявляются в виде шероховатых гиперпигментированных участков в местах трения и складок [4]. Механизм, ответственный за развитие этих кожных изменений, на сегодняшний день не ясен. Гистологически они характеризуются гиперкератозом и папилломатозом. Нигроидный акантоз, по мнению многих авторов, является маркером инсулинорезистентности [5]. По данным С.Н. Хейфеца, 1995, инсулинорезистентность выявляется почти у 90% женщин со стромальным гипертекозом яичников. Заболевание характеризуется значительным повышением уровня тестостерона (Т) при нормальном, либо сниженном, содержании ЛГ (лютеинизирующий гормон) и ФСГ (фолликулостимулирующий гормон), что указывает на ведущую роль гиперинсулинемии в развитии гиперандрогении у этих пациенток [6]. Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) — наиболее частое состояние, при котором наблюдается сочетание гиперандрогении и инсулинорезистентности. Burghen и соавторы, 1980, первыми описали зависимость между гиперинсулинемией и гирсутизмом у женщин с СПКЯ [7]. Важно отметить, что корреляция между повышенной продукцией андрогенов и инсулинорезистентностью была выявлена также у женщин с ановуляцией и нормальной массой тела [5, 8]. Механизмы возникновения гиперандрогении и гиперинсулинемии окончательно не изучены. Теоретически, возможны три варианта взаимодействия: гиперандрогения вызывает гиперинсулинемию, гиперинсулинемия приводит к гиперандрогении, или имеется какой-то неизвестный третий фактор, ответственный за оба феномена [1]. Предположение о том, что гиперандрогения вызывает гиперинсулинемию, основано на следующих фактах. У женщин, принимающих оральные контрацептивы, содержащие прогестины с «андрогенными» свойствами, выявляется нарушение толерантности к глюкозе. Длительное назначение тестостерона female-to-male транссексуалам сопровождается возникновением инсулинорезистентности [1]. Показано, что андрогены влияют на состав мышечной ткани, увеличивая количество мышечных волокон II типа, менее чувствительных к инсулину по сравнению с волокнами I типа [9].
Большинство фактов свидетельствуют в пользу того, что гиперинсулинемия приводит к гиперандрогении. Было показано, что инсулинорезистентность сохраняется у пациенток, подвергшихся субтотальному или тотальному удалению яичников, а также у женщин, длительно применявших а-ГнРГ (агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона), когда отмечалась выраженная супрессия уровня андрогенов [10]. Назначение диазоксида — препарата, подавляющего выделение инсулина поджелудочной железой, — вызывало снижение уровня Т и повышение уровня секссвязывающего глобулина (ССГ) у пациенток с СПКЯ, ожирением и гиперинсулинемией [10]. Внутривенное введение инсулина женщинам с СПКЯ приводило к повышению уровня циркулирующих андростендиона и Т. Мероприятия, направленные на повышение чувствительности к инсулину (снижение веса, голодание и низкокалорийная диета) сопровождались понижением уровня андрогенов [11].
Однако имеется ряд хорошо известных состояний инсулинорезистентности, которые не связаны с гиперандрогенией, например простое ожирение и сахарный диабет II типа [1]. Для объяснения, почему не у всех пациенток с ожирением и гиперинсулинемией развивается гиперандрогения и СПКЯ, выдвинута гипотеза о существовании генетической предрасположенности к стимулирующему действию инсулина на синтез андрогенов в яичнике. Очевидно, существует ген/группа генов, которые делают яичники женщин с СПКЯ более чувствительными к стимуляции инсулином продукции андрогенов [10].
Инсулин может прямо подавлять продукцию ССГ печенью, при этом полагают, что инсулин, а не половые гормоны, является основным регулятором синтеза ССГ. Понижение уровня ССГ приводит к возрастанию концентрации свободного, и следовательно, биологически активного Т [1].
Гипотеза, полагающая, что гиперинсулинемия вызывает гиперандрогению, поднимает два вопроса: почему гиперандрогения является основным проявлением стимуляции инсулином стероидогенеза в яичнике, и как яичник сохраняет чувствительность к инсулину при инсулинорезистентном состоянии организма. Было предложено несколько возможных объяснений. Так как инсулин обладает множеством функций, можно предположить селективный дефект некоторых из них. Может наблюдаться органоспецифичность чувствительности к инсулину. Но наиболее вероятно имеет предположение о том, что инсулин действует на яичник не только через рецепторы инсулина, но также через рецепторы инсулиноподобных факторов роста (ИФР) [2]. ИФР представляют группу белков, зависимых от гормона роста, со структурным и функциональным сродством с инсулином и широким спектром митогенного и метаболического действия. Инсулиновые рецепторы и рецепторы ИФР были идентифицированы в яичниках человека (в стромальной ткани яичников здоровых женщин, женщин с СПКЯ, в фолликулярной ткани и клетках гранулезы) [2]. Инсулин может связываться с рецепторами ИФР, хотя с меньшим сродством, чем с собственными рецепторами [8]. Однако, при гиперинсулинемии, а также в ситуации, когда рецепторы инсулина блокированы или имеется их дефицит, можно ожидать, что инсулин будет связываться с рецепторами ИФР в большей степени [5].
Возможные механизмы стимуляции инсулином/ИФР стероидогенеза в яичнике могут быть разделены на неспецифические и специфические. Неспецифические механизмы заключаются в классическом действии инсулина на метаболизм глюкозы, аминокислот и синтез ДНК. В результате повышается жизнеспособность клетки и, следовательно, усиливается синтез гормонов [2].
Специфические механизмы включают прямое действие инсулина/ ИФР на стероидогенные ферменты, синергизм между инсулином и ЛГ/ФСГ, и влияние на количество рецепторов к ЛГ [2]. Инсулин/ИФР, действуя синергично с ФСГ, стимулируют ароматазную активность в культуре клеток гранулезы, и таким образом увеличивают синтез эстрадиола. Кроме того, они приводят к повышению концентрации рецепторов ЛГ и, следовательно, усиливают ЛГ-зависимый синтез андростендиона тека- и стромальными клетками [12]. Возрастающая концентрация андрогенов в яичнике под действием инсулина/ИФР вызывает атрезию фолликулов, что приводит к постепенной элиминации эстроген- и прогестерон-продуцирующих клеток гранулезы, которые прогрессивно замещаются андроген-продуцирующей тканью (тека-клетки, строма) [13]. Этим объясняется тот факт, что стимуляция яичникового стероидогенеза инсулином проявляется преимущественно в виде гиперандрогении. Было высказано предположение, что инсулин/ИФР могут стимулировать как ЛГ-зависимую активность цитохрома Р450с17a яичниках и АКТГ-зависимую активность Р450с17a в надпочечниках, что, по-видимому, объясняет частое сочетание яичниковой и надпочечниковой форм гиперандрогении у пациенток с СПКЯ [8].

Комментариев пока нет.

Добавить комментарий


Беркегейм Михаил

About Беркегейм Михаил

Я родился 23 ноября 1945 года в Москве. Учился в школе 612. до 8 класса. Мама учитель химии. Папа инженер. Я очень увлекался химией и радиоэлектроникой. Из химии меня очень увлекала пиротехника. После взрыва нескольких помоек , я уже был на учете в детской комнате милиции. У меня была кличка Миша – химик. Из за этого после 8 класса дед отвел меня в 19 мед училище. Где меня не знали. Мой отчим был известный врач гинеколог. В 1968 году я поступил на вечерний факультет медицинского института. Мой отчим определил мою профессию. Но увлечение электроникой не прошло, и я получил вторую специальность по электронике. Когда я стал работать врачом гинекологом в медицинском центре «Брак и Семья» в 1980 году, я понял., что важнейшим моментом в лечении бесплодия является совмещение по времени секса и овуляции. Мне было известно, что овуляция может быть в любое время и несколько раз в месяц. И самое главное, что часто бывают все признаки овуляции. Но ее не происходит. Это называется псевдоовуляция. Меня посетила идея создать прибор надежно определяющий овуляцию. На это ушло около 20 лет. Две мои жены меня не поняли. Я мало времени уделял семье. Третья жена уже терпит 18 лет. В итоге прибор получился. Этот прибор помог вылечить бесплодие у очень многих женщин…
×
Записаться на приём или задать вопрос