Представлен обзор современных взглядов на состояние репродуктивной функции у больных с болезнью и синдромом Иценко—Кушинга. Подробно освещены патогенетические аспекты этих заболеваний, показана необходимость дальнейшего изучения последствий беременности у таких больных, а также состояния здоровья и развития их детей.
ПАТОГЕНЕЗ НАРУШЕНИЙ ФУНКЦИИ ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНО-ОВАРИАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ БОЛЕЗНИ И СИНДРОМЕ ИЦЕНКО-КУШИНГА
(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
А.А.Пищулин, О.В.Удовиченко
Эндокринологический научный центр РАМН, кафедра эндокринологии Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова
Представлен обзор современных взглядов на состояние репродуктивной функции у больных с болезнью и синдромом Иценко—Кушинга. Подробно освещены патогенетические аспекты этих заболеваний, показана необходимость дальнейшего изучения последствий беременности у таких больных, а также состояния здоровья и развития их детей.
В основе патогенеза болезни Иценко — Кушинга (БИК) лежит патологический гиперкортизолизм, развивающийся в результате гиперпродукции АКТГ гипофизом (в классическом варианте — АКТГ-продуцирующей базофильной аденомой). Во многом сходен с БИК по клиническим проявлениям синдром Иценко — Кушинга (СИК), причинами развития которого могут явиться гиперпродукция глюкокортикоидов аденомой или карциномой надпочечника, эктопическая секреция АКТГ опухолями различной локализации, а также экзогенное введение глюкокортикоидов. Значительные патологические изменения в системе гипоталамус — гипофиз — надпочечники нарушают функционирование многих других звеньев эндокринной регуляции, в том числе гипоталамо-гипофизарно-овариальной системы.
В настоящей статье анализируются имеющиеся в литературе данные, полученные при обследовании женщин с БИК и СИК (вызванным аденомой либо карциномой надпочечника) и касающиеся нарушений функционирования гипоталамо-гипофизарно-овариальной системы. Упомянутые нарушения гормональной регуляции приводят к развитию морфологических изменений, нарушений менструальной и детородной функций. Важным вопросом является также возможность коррекции этих нарушений и целесообразность восстановления фертильности у больных с БИК
и СИК ввиду того, что беременность при этих состояниях представляет опасность для матери и плода.
Проблема нарушений в женской половой системе при БИК и СИК имеет большое клиническое значение ввиду того, что эти состояния встречаются у женщин примерно в 5 раз чаще, чем у мужчин, и при этом наиболее часто болеют лица от 20 до 40 лет, т.е. находящиеся в репродуктивном возрасте. Симптомы нарушения половой функции имеют значительный удельный вес в клинической картине болезни и нередко являются причиной первого обращения к врачу. Все это делает актуальным изучение патогенетических механизмов, приводящих к сдвигам в системе репродукции, а также возможностей коррекции этих нарушений.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ НАРУШЕНИЙ В РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЕ ПРИ БИК И СИК
Клинические проявления нарушений половой функции при БИК и СИК во многом сходны. Примерно у 75 — 80% больных женщин развивается олиго-, опсо- или аменорея [9,14,16]. Аменорея в большинстве случаев вторичная, но возможна и первичная аменорея или задержка менархе при манифестации заболевания в предпубертатном или пубертатном периодах. Характерно бесплодие, а в случае наступления беременности часто происходят выкидыши, мертворождения, высока частота развития врожденных пороков у плода, осложнений беременности у матери (см. ниже). К симптомам нарушения продукции половых гормонов относятся также гирсутизм и угревая сыпь.
Принято считать, что тяжесть всех описанных клинических проявлений более высока при СИК. Однако имеются данные о том, что среди всех случаев беременности у женщин с БИК и СИК последний встречается значительно чаще, чем можно было бы ожидать, исходя из частоты БИК и СИК в популяции.
ПАТОГЕНЕЗ НАРУШЕНИЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ.
Достаточно хорошо изучено функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-овариальной системы при БИК. Получены следующие результаты.
Гипофизарное звено. По данным Р.А.Манушаровой [9— 11], в большинстве случаев повышен уровень пролактина (ПРЛ), увеличено соотношение ПРЛ/ЛГ, ПРЛ/ФСГ, нарушен суточный ритм.
выработки ПРЛ. Соотношение ЛГ/ФСГ, маркер поликистоза [9], также повышено. Снижение уровня ФСГ отмечается у всех больных, в то время как уровень ЛГ снижен у больных с аменореей, но остается в пределах нормы в группе больных с сохранным, хотя и ановуляторным, менструальным циклом [2,10,П] Нарушена месячная цикличность выработки гонадотропинов [2,10,11]; в первую фазу цикла (у больных с сохранной менструальной функцией) отмечается недостаточность ФСГ, во вторую — ЛГ. При этом уровень ФСГ во вторую фазу даже может превышать его уровень в первую.
Снижение выработки гонадотропинов с увеличением соотношения ЛГ/ФСГ происходит главным образом в результате непосредственного ингибирующего действия на синтез гонадотропинов со стороны глюкокортикоидов и андрогенов. Кроме того, допускается [9,14], что определенная роль в нарушении половой функции принадлежит изменениям на уровне гипоталамуса (ослабление дофаминергических влияний и усиление серото-нинергических), не только затрагивающих продукцию кортикотропин-рилизинг-фактора, но и повышающих образование в гипофизе СТТ, ТТГ, а также ПРЛ.
В последнее время высказываются многочисленные предположения о том, что значительную роль в патогенезе БИК играют сдвиги в системе эндорфинов. Известно, что р-эндорфин, АКТГ и а-меланоцитстимулирующий гормон происходят из одного предшественника— проопиомеланокор-тина; кроме того, экзогенное введение опиатов и их эндогенных аналогов — эндорфинов — стимулирует продукцию АКТГ. Возможно, что упомянутые сдвиги оказывают влияние и на функционирование оси гипоталамус — гипофиз — яичники, так как известно, что введение эндорфинов стимулирует также выработку ПРЛ [12].
Согласно данным S.Lamberts и соавт. [26], гиперпролактинемия более характерна для случаев заболевания, вызванных АКТГ-секретирующими аденомами гипофиза, обнаруживающими морфологические и функциональные особенности, присущие промежуточной доле (наличие нервных волокон в ткани аденомы, локализация ближе к задней доле гипофиза, слабый супрессорный ответ на введение дексаметазона и хорошо выраженный — на введение дофаминомиметиков). Авторы предположили, что кортикотрофы, расположенные на границе передней и задней долей гипофиза человека, обнаруживают классические черты, присущие ткани средней доли гипофиза животных и, не реагируя на колебания уровня глюкокортикоидов по механизму обратной связи, подвержены регуляции со стороны гипоталамуса в основном посредством ингибирующего
влияния на их активность дофамина, дофаминергических влияний, спосо роль в патогенезе этого варианта БИК закономерно приводит и к повышению уровня ПРЛ. Кроме того, гиперпролактинемия может возникать и вследствие сдавления ножки гипофиза любой достаточно крупной аденомой, однако более выражено это явление при локализации опухоли в промежуточной доле.
Важные результаты получены при пробе с внутримышечным введением ЛГ-РГ больным с БИК [9]. Уровень ПРЛ, в норме не реагирующий на ЛГ-РГ, у части больных изменяется в сторону повышения, а у части — снижается; также изменяется в норме не реагирующий на это уровень СТГ, ТТГ, а ответ ПРЛ на введение либерина ослабевает, что подтверждает нарушении взаимных влияний гормонов в таламо-гипофизарнойсистеме. По реакции гонадотропинов на ЛГ-РГ больные разделились на две группы: с гипо- и гиперергическим типом реакции, что, вероятно, связано с первичным гипофизарным и гипоталамическим генезом.
Половые стероиды.
У больных с БИК эстрогены в течение всего цикла вырабатываются монотонно, их уровень примерно соответствуетуровню I фазы, поэтому среднемесячная снижена [2,9 — 11]. Во многих случаях при признаках эстрогеновой недостаточности (атрофия эндометрия, )изменения во влагалищном эпителии) не наблюдается выраженного снижения уровня эстрогенов, достаточного для обьяснения этих явлений. Поэтому высказано предположение о том, что главную роль играет не снижение уровня эстрогенов, а блок их периферических эффектов андрогенами и глюкокортикоидами. Кроме того, избыток андрогенов на периферии ароматизируется с образованием эстрогенов, которые маскируют возможное снижение продукции яичниками и не имеют цикличности выработки.
Уровень андрогенов значительной повышен [2,10,11]. По данным тех же авторов уровень прогестерона повышен по сравнению с нормальным его содержанием в фолликулярную фазу и не подвержен циклическим (обследовались женщины с аменореей) С использованием селективной катетеризации яичниковых и надпочечникевых вен было показано, что избыток андрогенов и прогестинов имеет яичниковое происхождение [2]. При сохраненном менструальном цикле у 2 из 5 обследованных женщин отмечался сниженный уровень прогестерона в лютеиновую фазу (недостаточность желтого тела) [2].
Однако E.Odagiri и соавт. [30]обнаруживают такие отклонения не у всех больных: описанные
изменения уровня эстрогенов выявлены этими авторами у 86% больных, андрогенов — у 50%, уровень прогестерона у 83% больных был в норме. Объяснить эти разногласия пока представляется затруднительным.
На уровне яичников снижение синтеза и нарушение цикличности выработки эстрогенов и прогестерона происходит вследствие недостаточной их стимуляции гонадотропинами, а также действия ПРЛ, для которого показано ингибирующее влияние на синтез эстрогенов, а при длительном действии и в больших дозах — на синтез и прогестерона.
Первичное поражение гипоталамо-гипофизар-ного звена с последующим влиянием на функцию яичников подтверждается пробой с введением хор ионического гонадотропина [9], при которой несколько снижается уровень эстрогенов и повышается уровень прогестерона.
Транспорт и метаболизм стероидных гормонов. Показано снижение уровня тестостерон-эстради-олсвязывающего глобулина (ТЭСГ) плазмы, что объясняется действием андрогенов [9]. Показано [2], что при небольшом повышении уровня андрогенов и снижении уровня эстрогенов в крови наблюдается значительное повышение содержания продуктов их метаболизма в моче, что объясняется увеличением периферической секреции и метаболизма и снижением содержания ТЭСГ.
Взаимные влияния гормонов. При проведении корреляционного анализа показано [10], что корреляционные взаимосвязи уровня гонадотропи-нов, половых стероидов, АКТГ и кортизола при БИК совсем иные, нежели в норме. Так, в норме наблюдаются положительные корреляции между уровнем АКТГ и ПРЛ, АКТГ и эстрадиола, Л Г и тестостерона, ПРЛ и эстрадиола, прогестерона и тестостерона, а при БИК положительные корреляции выявляются между уровнем других гормонов — АКТГ и ЛГ, ЛГ и ПРЛ, ФСГ и ЛГ и др. Отрицательные корреляции между уровнем АКТГ и кортизола, АКТГ и ЛГ, ЛГ и ФСГ эстрадиола и прогестерона выявлялись только у здоровых лиц, а между уровнем ФСГ и эстрадиола — только у бол^;:мх. Между некоторыми гормонами (корти-зол и Л Г, ПРЛ и прогестерон и др.) отрицательные корреляции обнаруживались как у больных, так и у здоровых.
Полученные данные свидетельствуют об изменениях взаимного влияния гормонов, но известно, что корреляционные взаимоотношения не всегда соответствуют реальным причинно-следственным связям.
Исходя из данных литературы, можно сделать вывод о том, что главная роль в патогенезе нарушений в гормональной регуляции женской репродуктивной системы при БИК [9,17,28] принадлежит повышению уровня глюкокортикоидов, андрогенов и прогестерона вследствие их гиперпродукции надпочечниками, а также нарушениям секреции ПРЛ и эндорфинов.
Состояние гипоталамо-гипофизарно-овариаль-ной системы при СИК (вызванном аденомой надпочечника) пока изучено недостаточно.
Гипофизарное звено. Месячная цикличность выработки гонадотропинов нарушена, однако данные об их уровне противоречивы. С одной стороны, сообщается о снижении их выработки под действием глюкокортикоидов [16]; известно, что введение дексаметазона снижает посткастрацион-ную ги пер продукцию гонадотропинов [27]. С другой стороны, известна способность глюкокортикоидов блокировать стероидогенез в яичниках; E.Odagiri и соавт. [30] обнаружили гиперергиче-скую реакцию гонадотропинов при введении ЛГ-РГу 100% больных, что позволило им выдвинуть гипотезу о первичном поражении яичников при СИК. Однако сенсибилизация гипофиза к ЛГ-РГ может изменяться при нарушении соотношения эстрона и эстрадиола, а для БИК и СИК характерно изменение этого соотношения.
Относительно секреции ПРЛ при СИК данные в литературе отсутствуют.
Половые стероиды. Месячная цикличность выработки эстрогенов и прогестерона нарушена. Уровень эстрогенов, как и в случае БИК, снижен, согласно данным E.Odagiri и соавт., у всех больных [30]. По сведениям тех же авторов, уровень прогестерона (по сравнению с фолликулярной фазой) и андрогенов не повышен. Однако следует помнить о том, что аденомы надпочечников (глюкостеромы) могут секретировать, помимо глюкокортикоидов, другие стероидные гормоны, но спектр выделяемых стероидов различен у разных больных.
В отношении функционального состояния репродуктивной системы при других формах СИК данные в литературе практически отсутствуют. По всей видимости, это связано, с одной стороны, с редкостью синдрома эктопической продукции АКТГ и карциномы надпочечника, а с другой — с тем фактом, что в случае медикаментозного СИК состояние репродуктивной системы зависит не только от объема глюкокортикоидной терапии, но и от того, по поводу какого заболевания эта терапия проводится.
ПАТОГЕНЕЗ МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ В РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЕ ПРИ БИК И СИК
Морфологические изменения в органах половой системы характеризуются следующим. Наружные гениталии находятся в состоянии «ложной гипертрофии» (вследствие отека подкожной жировой клетчатки). У многих больных происходит уменьшение размеров матки [5]. Изменяется гистологическая структура эндометрия, причем, по данным В.Ф.Шахновской [13], по этому признаку больных можно было разделить на три группы. В первой, наибольшей группе (17 из 26 обследованных) эндометрий находился в состоянии атрофии; во второй группе (6 больных) наблюдалась пролиферация эндометрия, а в третьей (3 больных) — железисто-кистозная гиперплазия. При этом из всех групп эксреция эстрогенов была наименьшей (менее 10 мкг/сут) в первой.
Наиболее сложный вопрос, касающийся морфологических изменений, — это процессы, происходящие в яичниках, и их причины. По всей видимости, имеют место два процесса: кистозное перерождение и атрофия со склерозом фолликулярного аппарата. По данным многих авторов [10,13], эти процессы происходят одновременно, и кистозное перерождение одних фолликулов вызывает сдавление, атрофию и склероз других. Однако нет доказательств того, что описанные явления наблюдаются у всех больных. Так, М.Э.Бронштейн и В.Б.Зайратьянц [4] характеризуют изменения в яичниках следующим образом: уменьшение размеров яичника, склероз белочной оболочки, интерстициальной ткани коркового и мозгового вещества; гибель фолликулярного аппарата за счет атрезии, в основном на стадии при-мордиальных фолликулов; фиброзная атрезия с персистенцией текальных клеток вокруг; в 50% случаев кистозное перерождение в виде мелких единичных кист. В прижизненных исследованиях методом пельвиографии [5] также были выявлены признаки поликистоза яичников лишь у 56% обследованных.
Морфологические изменения в яичниках (ано-вуляция как главная причина бесплодия, склероз, атрофия) обусловлены снижением уровня гона-дотропинов, прямым тормозящим воздействием андрогенов на развитие фолликула [7], а также [2] угнетающим действием глкжокортикоидов на развитие яйцеклетки и в редких случаях — бла-стоматозной интоксикацией (при карциноме надпочечника). Некоторые авторы связывают склеротические изменения в яичниках с действием андрогенов [3].
Вопрос о причинах развития кист в яичниках по-прежнему остается малоизученным. На настоящий момент наиболее убедительной можно считать гипотезу, согласно которой кисты развиваются вследствие хронической ановуляции, причиной которой является раннее нарушение этой наиболее сложной функции системы гипоталамус — гипофиз — надпочечники вследствие блокирования пикового выброса Л Г по механизму, ана-
логичному стрессовой ановуляции . Неовулирущий| фолликул продолжает персистировать, приводит к образованию кисты. Однако причины того, что кисты обнаруживаются лишь у половины больных, пока не имеют объяснения.
В результате угнетения эндокринной| яичников органы-мишени (матка, влагалище не получают адекватного гормонального воздействия, что приводит к нарушению менструального цикла у большинства больных — атрофии матки и влагалища. Андрогены [7] также тормозят пролиферацию эндометрия, нарушая процесс ороговения влагалищного эпителия. Выраженная гиперандрогения приводит к выкидышам, вследствие ишемии матки или опосредованного влияния андрогенов за счет их воздействия на гипофиз. (Хотя и существует предположение, что главной причиной мертворождений и выкидышей при БИК и СИК у беременной является гипергликемия в крови матери.) Возможно так же, что большое значение имеет влияние на органы-мишени «в обход яичников». Так, на аутопсии [4] атрофия эндометрия выявляется раньше, чем изменения в яичниках, в связи с чем сделано предположение о ведущей роли изменений в матке в развитии дисменореи на начальных| стадиях заболевания.
ВОЗМОЖНОСТИ ВОССТАНОВЛЕНИЯ ФУНКЦИИ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИС
В процессе лечения основного заболевания (БИК или СИК), равно как и в период ремиссии имеющиеся изменения в системе гормональной регуляции половой сферы уменьшаются, уровень гормонов приближается к норме. Однако нормализация функции репродуктивной системы происходит по сравнению с другими клиническими проявлениями заболевания с наибольшим трудом в период ремиссии у 41% больных сохраняются нарушения менструального цикла, способность к зачатию остается понижена. Показано [9], что после тотальной адреналэктомии по поводу БИК у всех пациенток уровень гонадотропинов (состояние суточных ритмов не исследовалось) и половых гормонов нормализуется, а уровень ПРЛ остается высокий. При достижении клинической ремиссии путем медикаментозного лечения, уровень| гонадотропинов нормализовался у всех больных, а содержание половых стероидов у ряда больных приходило в норму, а у других уровень прогестерона и андрогенов снижался, но монотонность продукции эстрогенов сохранялась. Однако нет данных о сравнении эффекта хирургического и консервативного лечения в отношении восстановления фертильности.
С другой стороны, возможно восстановление фертильности при высоком уровне ПРЛ, что объясняется преимущественным синтезом биологически малоактивного гормона, предположительно «big»-пролактина [9].
Беременность у больных с БИК и СИК
Проблема беременности на фоне рассматриваемой патологии, на первый взгляд, может показаться неактуальной, поскольку, как известно, одним из проявлений этих заболеваний является бесплодие. Действительно, вероятность зачатия в активную фазу болезни составляет 4—8% [6]. В мировой практике на 1992 г. зарегистрирован, по самым полным сведениям [29], всего лишь 121 случай беременности у таких пациенток. При этом многими авторами [17,19,28] отмечается, что, хотя в целом БИК встречается чаще, чем СИК, вызванный аденомой или карциномой надпочечника, у беременных чаще имеет место надпочечниковый вариант, что объясняют [28] менее высоким уровнем глюкокортикоидов при СИК,
Однако эта проблема вызывает интерес по нескольким причинам. Во-первых, беременность часто является провоцирующим фактором, приводящим к возникновению или рецидиву БИК и СИК. Описаны случаи возникновения БИК у беременных с последующим спонтанным выздоровлением после родов [17]. При объяснении этого феномена большое значение придается плацентарному кортикотропин-рилизинг-фактору, секреция которого прекращается с окончанием беременности [16].
Во-вторых, если беременность, несмотря на низкую вероятность, все же наступила, гиперкор-тизолизм значительно ухудшает ее течение и создает серьезную угрозу выкидыша. При этом осложнения разделяют на две группы. Первая -опасные для матери. Они наблюдаются практически всегда при нелеченых БИК и СИК [6] и проявляются в виде артериальной гипертензии, нефропатии, сердечной недостаточности и отека легких. Вторая группа— осложнения, опасные для ребенка: внутриутробная гибель, выкидыш, различные уродства (причем для действия избытка глюкокортикоидов на плод считается характерным формирование расщепленного неба, однако некоторые авторы [31] не получили достоверного повышения риска появления врожденных пороков), неонатальная надпочечниковая недостаточность, гипогликемия, респираторный дистресс-синдром, диабетическая фетопатия. В более позднем возрасте проявляется снижение адаптационных способностей, невротические реакции, отставание костного возраста от паспортного, остеопороз, т.е. избыточное влияние глюкокортикоидов в антенатальном периоде серьезно влияет на функционирование гипоталамо-гипофизарно-над-почечниковой системы (а также, возможно, затрагивает и другие эндокринные железы).
В-третьих, если возникновение заболевания приходится на период гестации, беременность затрудняет его диагностику, так как изменения при беременности (артериальная гипертензия, гипергликемия, стрии, повышение уровня АКТГ и кортикостероидов) напоминают таковые при БИК и СИК [6,16]. В этом случае в диагностике может помочь отсутствие у больных суточных колебаний уровня АКТГ и кортизола, изменение ответа на пробу с дексаметазоном и более высокий уровень 17-ОКС мочи [6].
В-четвертых, в период ремиссии вероятность зачатия увеличивается, что в сочетании с большим числом больных и преобладанием среди них женщин репродуктивного возраста делает вопрос о допустимости беременности при этом состоянии практически значимым.
Ввиду множества осложнений БИК и СИК при беременности в активную фазу болезни зачатие противопоказано. Однако широко обсуждаются [6,9,15 — 25,28 — 32] следующие вопросы: лечебная тактика в случае беременности, все же наступившей в активный период (часто при этом диагноз ставится только при обследовании беременной), возможность деторождения после тотальной адреналэктомии и в период стойкой ремиссии.
Для первого случая разработана тактика лечения [6,29]: при карциноме надпочечника абсолютно показано прерывание беременности с последующей адреналэктомией, однако при аденоме гипофиза или надпочечника допускается проведение лечения с целью устранить или нивелировать проявления заболевания. В I триместре беременности показано оперативное лечение (ад-реналэктомия [32], транссфеноидальное удаление аденомы гипофиза [22]), некоторые зарубежные авторы [19] предлагают облучение гипофиза протонным пучком или при «мягком» гиперкорти-золизме (если уровень кортизола в плазме менее 30 мкг%, экскреция 17-ОКС — менее 15 мг/сут, а свободного кортизола — менее 1000 мкг/сут) -консервативную терапию. Согласно данным А.П.Калинина, С.А.Макеева [6], во II триместре беременности методом выбора является консервативная терапия; по мнению T.Nakayama и со-авт. [29], в этот период также показано хирургическое лечение при тяжелом гиперкортизолизме и консервативное — при «мягком». Проблема выбора препарата для консервативной терапии достаточно сложна, поскольку многие средства, обычно применяемые для этих целей, противопоказаны при беременности.Патогенез нарушений функции гипоталамосистемы.. о, я,-ДДД (хлодитан) и перитол фетотоксичны, а трилостан блокирует синтез прогестерона. Возможно применение парлодела, однако его эффективность в этом случае недостаточно высока [6]. В III триместре беременности показаны симптоматическая терапия осложнений и по возможности более быстрое родоразрешение, лучше — путем кесарева сечения [6,25,29]. Следует учитывать, что у таких больных замедлено заживление шва после этой операции [6]. В качестве консервативной терапии в этот период предложен кетоконазол [15,24]. Ке-токоназол блокирует Пр-, 17а-гидроксилазу, снижая продукцию кортизола и альдостерона. Имеется опыт применения данного препарата для терапии СИК, вызванного аденомой надпочечника, в III триместре беременности (с 32-й по 37-ю неделю, когда было произведено кесарево сечение) с хорошим эффектом: наблюдалось снижение уровня кортизола и альдостерона при сохранении продукции эстрадиола и прогестерона. Родилась здоровая девочка, у которой при 18-месячном наблюдении патологических изменений выявлено не было. Однако следует учитывать, что на животных кетоконазол оказывает эмбриоток-сическое и тератогенное действие [24], в связи с чем необходима особо тщательная проверка допустимости его применения даже на поздних сроках беременности.
Состояние после тотальной адреналэктомии является относительным противопоказанием для беременности, однако беременность возможна [6,9] при адекватной коррекции надпочечниковой недостаточности, для чего следует учитывать возрастающую потребность в глюкокортикоидах во время беременности и необходимость особенно тщательного подбора их дозы во время родов
Основной проблемой является допустимое! беременности в фазе стойкой клинической и био химической ремиссии. В настоящее время эт признается возможным [8,9], хотя и связанным определенным риском как для матери, так и дл ребенка. В проведенных обследованиях дете! родившихся у матерей с БИК и СИК [9,23], к было выявлено значительных отклонений в v физическом и психическом развитии, однако Э1 исследования не охватывали постпубертатный период,
Кроме того, ввиду возможной роли наследс венных факторов, таких, как HLA-генотип, в ра витии как БИК, так и СИК [1] существует опасность повышенного риска возникновения этих заболеваний у детей, однако на практике подобные случаи неизвестны.
В заключение следует отметить, что проблема состояния репродуктивной системы женщин, возможности деторождения при БИК и СИК является достаточно важной. В результате последних исследований в этой области выяснены многие патогенетические механизмы развития нарушений в половой системе, стало возможным
восстановление репродуктивной функции. Однако проблема еще далека от своего окончательного решения. Это касается некоторых деталей патогенеза и особенно допустимости беременноести в период ремиссии в связи с недостаточно выясненным влиянием заболевания матери на cocтояние здоровья и развития ребенка. В этом направлении требуются особенно тщательные исследования.
ЛИТЕРАТУРА
1. Андрусенко А.Б. Болезнь и синдром Иценко — Кушинга:
клиническая значимость иммунных и генетических
исследований: Дис. … д-ра мед. наук. М 1993.
2. Безверхая Т.П. и др. Пробл эндокринол 1985; 31: 4: 17 —
20.
3. Бронштейн М.Э. Гистологические изменения в
фолликулах при синдроме Штейна — Левентала: Дис. …
канд. мед. наук. М 1968.
4. Бронштейн М.Э., Зайратьянц В.Б. Пробл эндокринол 1974;
20: 3: 60 — 66.
5. Комиссаренко И.В. и др. Нарушения функций
надпочечников при эндокринных заболеваниях. Киев 1984;
67- ПО,
6. Калинин А.П., Макеев С.А. Сов мед 1989; 4: 53 — 57.
7. Ляшко Е.С. Акуш и гин 1985; 2: 7 — 10,
8. Макеев С.А. Фельдш и акуш 1990; 1: 12 — 15.
9. Манушарова Р.А. Функциональное состояние
репродуктивной системы у женщин в различные периоды
активности болезни Иценко — Кушинга: Дис…. д-ра мед.
наук. Киев 1988.
10.
Манушарова Р.А. Врач дело 1989; 2: 24 — 27.
11. Манушарова Р.А., Комиссаренко И.В., Югрино!
Там же 1991; 3:71 — 74.
12. Теппермен Дж., Теппермен X. Физиология обмена ве и эндокринной системы. М 1989; 648.
13. Шахновская В.Ф. Труды кафедры эндокрино ЦОЛИУВ МЗ СССР и клинической больницы N 3 1970; 1: 207- 212.
14. Шахновская В.Ф., Аметов А.С. Труды НИИ к)
патологии МЗ КазССР. 1977; 33: 145- 149.
15. Amado J.A., Pesquera С., Gonzales E.M. et al. / F Med J 1990; 66 (773): 221 — 223.
16. Aron D.C., Schall A.M., Sheeler L.R. Am J Obstet ( 1990; 162 (1): 244-252.
17. Aron D.C., Schnall A.M., Sheeler L.R. Ibid 162 (2)
474.
18. Avril-Ducarne C., Leclerc P., Thobois B. et al. Rev 1 terae 1990; 11 (3): 245-247.
19. Buescher M.A., McClamrock H.D., Adashi E.Y Gynecol 1992; 79 : 130- 137. 10.

Проблемы репродукции, 3, 1995
20. Check J.N., Саго J.F., Kendall В. et al. Am J Obstet Gynecol 1979; 133: 846.
21. Close C.F., Mann M.C., Watts J.F. et al. Clin Endocrmol Oxf 1993; 39 (3): 375 — 379.
22. Coyne T.J., Atkinson R.L., Prins J.B. Neurosurgery 1992; 31 (5): 953- 955.
23. Da^Motta L.A., Motta L.D., Barbosa A.M. et al. Panminerva Med 1991; 33 (1): 44-47.
24. Divers MJ. Am J Obstet Gynecol 1990; 163 (3): 1101.
25. Lim M.C., Cheah J.S. Ann Acad Med. Singapore 1990;
19 (6): 848- 850.
26. Lamberts S.W.J., DeLange S.A., Stefanko S. J Clin Endocri ne! Metab 1982; 54: 286- 291.
27. Melis G.B., Mais V., Gambaccicni M. et al. Ibid 1987; 65:
237-241.
28. Mulder W.J., Berghout A., Wiersinga W.M. Neth J Med 1990;
. 36 (5-6): 234-241.
29. Nakayama Т., Soma M., Kubo A. et al. Nippon Naibunpi Gakkai Zasshi 1992; 68 (10): 1130 — 1149.
30. Odagiri E., Yamanaka Y., Ishiwatari N. Endocrinol Jpn 1988;
35 (3): 421 — 427.
31. Pickard J., Jochen A.L., Sadur C.N. et al. Obset Gynecol Surv 1990; 45 (2): 87-93.
32. Pricolo V.E., Monchik J.M., Prinz R.A. et al. Surgery 1990;
108 (6): 1072- 1077.
Источник: журнал Проблемы репродукции, 3, 1995