Норэтистерон является хорошо всасывающимся пероральным гестагенным препаратом, который в течение 1—2 часов достигает своей максимальной концентрации в плазме. Спустя 24 часа после приема 1 мг норэтистерона основной показатель уровня в плазме составляет 0,2 мг/1 мл. NORETHISTERONE
СОСТАВ
1 таблетка содержит 5 мг норэтистерона.
ВСАСЫВАНИЕ, МЕТАБОЛИЗАЦИЯ, ВЫДЕЛЕНИЕ
Норэтистерон является хорошо всасывающимся пероральным гестагенным препаратом, который в течение 1—2 часов достигает своей максимальной концентрации в плазме. Спустя 24 часа после приема 1 мг норэтистерона основной показатель уровня в плазме составляет 0,2 мг/1 мл. По данным исследований, спустя 1 час после приема меченого норэтистерона, максимальная радиоактивность наблюдается в эндометрии и щитовидной железе. В процессе метаболизации в организме путем восстановления кольца А только небольшая часть введенного количества превращается в этинилэстрадиол. Количество 17-альфа-этинил-эстрадиола при определении в моче составляет всего 0,15—0,6% перорально введенного количества норэтистерона. Метаболизация соединения происходит быстрее, чем других гестагенов; так, например, время биологического полураспада норэтистерона составляет 3—5 часов в противоположность 2,8—10 часам в случае норгестрела. Спустя 1 день после перорального приема 0,24 мг норэтистерона соединение уже нельзя определить в плазме в неизмененном виде. В условиях in vino этиниловая группа в положении 017 остается интактной, таким образом, в форме 17-кетостероида в моче не появляется. 30—60% НЗ-норэтистерона превращается в глюкурониды, 9—25% в сульфаты. В виде метаболитов в плазме в глюкуронозидной фракции определяются 17-альфа-этинил-5-бета-Н-3-альфа, 17-бета-диол;
17-альфа-этинил-5-альфа-Н-3-альфа, 17-бета-диол и 17-альфа-этинил-5-бета-Н-3-бета, 17-бета-диол. После сульфатазного расщепления единственный метаболит, определяемый в плазме — 17-альфа-этинил-5-бета-Н-З-бета, 17-бета-диол.
Норэтистерон относительно быстро выделяется из организма. Изотопные исследования показывают, что 50—70% соединения выделяется мочой, а 20—40% калом.
ФАРМАКОЛОГИЯ
Действующее начало Норколута — норэтистерон в основном является норстероидом гестагенного типа. По сравнению с другими известными гестагенами препарат хотя и не относится к наиболее активным гестагенам, все же его свойства являются необычно благоприятными для терапии. При так называемой пробе «delay of mensis» (отсрочивание менструации), применяющейся с целью определения эффективности гестагенов, препарат проявляет свойства слабых гестагенов. Соединение оказалось прогестивным стероидом средней интенсивности при испытании по Hammerstein, а также в пробе Clauberg, измеряющей дозу, необходимую для трансформации эндометрия. В противоположность многим гестагенным соединениям норэтистерон имеет и выраженный антиэстрогенный характер, и в отличие от других производных нортестостерона в организме всего лишь небольшая часть соединения превращается в эстроген. В то же время Paulsen под действием норэтистерона у мужчин наблюдал гинекомастию, а у женщин увеличение молочных желез. Кроме основного гестагенного действия было определено также слабое андрогенное свойство соединения. По данным клинико-фармакологических исследований, норэтистерон блокирует выработку фолликулостимулирующего гормона (FSH) и гормона желтого тела (LH), уменьшает синтез стероидов желтым телом. Норэтистерон, обладающий главным образом гестагенным свойством, проявляющий значительный антиэстрогенный и минимальный эстрогенный и андрогенный эффект, может очень широко применяться в области акушерства и гинекологии.
ПОКАЗАНИЯ
Предменструальный синдром, мастодиния, расстройства цикла, сопровождающиеся укорочением периода секреции, дисфункциональные маточные кровотечения, цистическая железистая гиперплазия эндометрия, эндометриоз, аденомиоз, прекращение и предупреждение лактации, отсрочка менструации, климакс, в случае индивидуальной потребности пероральная контрацепция.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Особого внимания заслуживают — особенно в случае длительного применения — предрасположенность к тромбозу, гепатит, расстройства печеночной функции, рак молочных желез, рак половых органов.
ДОЗИРОВКА
В случае предменструального синдрома, мастодинии, а также беспорядочных циклов назначается по 1—2 таблетки начиная с 16-го дня цикла до 25-го дня цикла; эта дозировка может дополняться эстрогеном. При дисфункциональных маточных кровотечениях, цистической гландулярной гиперплазии эндометрия (если функциональное происхождение кровотечения подтверждено гистологическим анализом, проведенным в 6-месячный промежуток) с целью прекращения кровотечения назначается по 1—2 таблетки в день в течение 6—12 дней. Для предупреждения рецидива начиная с 16-го дня цикла до 25-го дня цикла назначается по 1—2 таблетки в день, обычно вместе с эстрогеном. В случае злокачественного процесса терапия Норколутом не применяется. В случае эндометриоза, аденомиоза начиная с 5-го дня и кончая 25-м днем цикла применяется по 1 таблетке в день в течение 6 месяцев или бесперерывно начиная с 5-го дня цикла по ? таблетки в день, увеличивая дозу на ? таблетки каждые 2—3 недели, на протяжении 4—6 месяцев. Для прекращения лактации в 1—3-й дни по 4 таблетки, в 4—7-й дни по 3 таблетки, в 8—10-й дни по 2 таблетки. При климактерических симптомах назначается продолжительно (месяцами) по 1 таблетке в день, или, в случае неудачи, применяется в комбинации с 25—50 мкг этинилэстрадиола. В целях пероральной контрацепции применяется по ?—1/2 таблетки Норколута и 0,05 мг этинилэстрадиола начиная с 5-го дня цикла в течение 21 дня, затем после 7-дневного перерыва курс повторяется. При необходимости 2-фазной противозачаточной дозировки назначается с 5-го дня цикла в течение 10 дней по ? таблетки Норколута, затем в течение 11 дней ? таблетки Норколута и 0,05 мг этинилэстрадиола.
Для отсрочки менструации лечение начинается за 8 дней до ожидаемой менструации и продолжается в течение 12 дней: при этом назначается по 2 таблетки Норколута в день, эта дозировка обеспечивает примерно 7—8-дневную отсрочку менструации.
КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ
Принимая во внимание многочисленные данные о неприятных и вредных побочных действиях эстрогенов, тенденция гинекологической гормональной терапии все более отклоняется в сторону применения прогестеронов. Норколут оптимально соответствует этому терапевтическому направлению.
Таблетки Норколута с целью прекращения лактации применялись для лечения климактерических больных и цистической железистой гиперплазии эндометрия. При дозировке по 2 таблетки в день лактация во всех 36 исследованных случаях прекратилась. При климаксе при обычной дозировке у 11 женщин из 14 полностью прекратились так называемые «приливы тепла», а у 3 больных жалобы смягчались. Наблюдавшееся биопсическое изменение под действием терапии Норколутом в дозе по ? таблетки в день сопровождалось гистологической картиной «овариальная гипофункция, недостаток прогестерона». Kiss применял Норколут для лечения дисфункциональных кровотечений, с целью построения гормонального полового цикла, прекращения климактерических расстройств кровотечения, для отсрочки менструации, прекращения гематологических маточных кровотечений, в виде вспомогательного средства лечения гинекологических воспалительных заболеваний, в целях терапии мастопатий, сопровождающихся чрезмерной выработкой эстрогена, для ослабления предменструальной напряженности — таким образом, практически оценил действие Норколута почти при всех наиболее важных показаниях. Ссылаясь на необычно благоприятные терапевтические результаты, автор установил, что «в перечисленных областях показаний лечение Норколутом может считаться обязательным; с такой надежностью, то есть такой эффективностью, при помощи другой медикаментозной терапии едва могут упорядочиваться различные расстройства кровотечения». Altmayer, Szabb и Sas успешно применяли таблетки Норколута в обычной дозировке для лечения и профилактики функциональных кровотечений, а также для лечения эндометриоза, олигоменореи, полименореи, мастодинии и мастопатии. Особенно хорошие результаты наблюдались в случаях расстройства менструального цикла и мастодинии. Gimes, Hamvas и Csemer сообщают о лечении Норколутом 244 женщин в возрасте менопаузы. Беспрерывно назначенную дозу по 1 таблетке в день только в неуспешных случаях дополняли 25—50 мкг этинилэстрадиола. В 72,67% случаев наблюдалось полное исчезновение климактерических жалоб, в 18,02% частичное улучшение и только в 9,3% терапия оказалась неуспешной.
Об успешной профилактике лактации и аблактации Норколутом сообщают Hamvas, Enwere и Gimes. Норколут назначался с целью предупреждения лактации в случае прерванной беременности со сроком между 16 и 28 неделями: в течение первого дня назначали по 3 таблетки, во второй и в третий дни по 2 таблетки, затем на четвертый—седьмой день по 1 таблетке Норколута. Для аблактации применялась схема лечения, указанная в главе «Дозировка». В 124 оцененных авторами случаях профилактика лактации или ее прекращение в каждом случае были успешными.
Зарубежные авторы применяют норэтистерон для прекращения менструации у женщин с тяжелыми психическими нарушениями пороком с целью облегчения ухода за ними в специальных лечебных учреждениях. Во время одного такого исследования 118 женщинам в течение 2—30-месячного периода наблюдения непрерывно назначали по 5 мг норэтистерона. У 86% женщин была достигнута продолжительная аменорея. Норколут может применяться в качестве перорального противозачаточного средства. При комбинации таблеток Норколута с эстрогеном обеспечивается надежное предупреждение беременности, как при 21-дневной схеме дозировки, так и при соблюдении дозировки 10 + 11 дней (см. главу «Дозировка»).
ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ
Редко встречаемые и в дальнейших циклах проходящие:
тошнота, гастроинтестинальные жалобы, внеочередное кровотечение, иногда отек, аллергическая кожная реакция, парестезия, изменение веса, усталость.