Гонадотропные гормоны в гинекологии

Гонадотропные гормоны представлены ФСГ (фоллитропин) и ЛГ (лютропин). Оба гормона, а также хорионический гонадотропин (ХГ) и ТТГ, имеют сходные структуры (все являются гликопротеидами, состоящими из a- и b-субъединиц) и их относят к общей группе или к семье, которая, помимо структурных, имеет многие сходства и в эволюционном аспекте.ГОНАДОТРОПНЫЕ ГОРМОНЫ И ИХ РОЛЬ В ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
Гонадотропные гормоны представлены ФСГ (фоллитропин) и ЛГ (лютропин). Оба гормона, а также хорионический гонадотропин (ХГ) и ТТГ, имеют сходные структуры (все являются гликопротеидами, состоящими из a- и b-субъединиц) и их относят к общей группе или к семье, которая, помимо структурных, имеет многие сходства и в эволюционном аспекте. Как отмечалось выше, a-субъединица ТТГ, ФСГ, ЛГ и ХГ имеет практически идентичную структуру. Специфическая особенность каждого из гормонов определяется b-субъединицей. Обе субъединицы по отдельности биологически неактивны. Образование гетеродимеров является обязательным условием для проявления биологической активности. ФСГ и ЛГ продуцируются базофильными клетками (гонадотрофами), причем синтез обоих гормонов осуществляется в одной и той же клетке, а не в разных, как считалось раньше. Гонадотрофы составляют 10-15% от клеточного состава передней доли гипофиза и располагаются вблизи лактотрофов. Эта особенность локализации позволяет считать, что между двумя видами клеток имеются паракринные взаимоотношения. Гиперплазия гонадотрофов в физиологических условиях наблюдается в период беременности. Содержание ЛГ в гипофизе человека составляет около 700 мЕД, а ФСГ – около 200 мЕД. В постменопаузе содержание их в гипофизе увеличивается более чем в 2 раза.
ФСГ человека является гликопротеидом с мол. м. около 33000 Д; a-субъединица (единая для всех гликопротеидных гормонов) имеет мол. м. 14000 Д. Углеводные компоненты молекулы ФСГ включают галактозу, маннозу, глюкозамин, галактозамин, фукозу и сиаловые кислоты. Белковая часть молекулы ФСГ состоит из a- и b-субъединиц, которые кодируются различными генами. a-Субъединица, как указывалось выше, идентична для 4 гормонов: ФСГ, ЛГ, ХГ и ТТГ и кодируется геном, локализованным на 6-й хромосоме. b-Субъединица ФСГ кодируется геном, который располагается на коротком плече 11-й хромосомы. ЛГ также является гликопротеидом и имеет мол. м. около 29000 Д. Углеводный компонент ЛГ включает маннозу, галактозу, фукозу, глюкозамин, галактозамин и сиаловые кислоты. Количество улеводных компонентов и главным образом сиаловых кислот в молекуле гонадотропинов различно: так, в молекуле ФСГ их содержится 5; в ЛГ-1 или 2; в ХГ-20. Период полураспада гонадотропинов, циркулирующих в крови, имеет прямое отношение к компоненту сиаловых кислот в молекуле гормона. Показано, что десиалирование укорачивает период полураспада и биологическую активность гонадотропинов. ФСГ находится в крови в свободной форме и период его полураспада составляет 55-60 мин, а ЛГ – 25-30 мин. При сохранном менструальном цикле ежедневное высвобождение ЛГ составляет 500-1100 мЕД. В постменопаузе скорость образования ЛГ увеличивается и его количество составляет до 3000-3500 мЕД в день.
Синтез и секреция ФСГ и ЛГ находятся под контролем гонадолиберина, половых гормонов и ингибина. Гонадолиберин (люлиберин) секретируется пульсами с частотой от 1 пульса в час до 1-2 пульсов за сутки. Контроль секреции гонадолиберина осуществляется половыми и другими гормонами, многочисленными нейротрансмиттерами ЦНС, включая катехоламины, опиатные гормоны и др. Гонадолиберин взаимодействует с рецепторами, расположенными на мембранах гонадотрофов, и для активации рецептора требуется обязательное наличие трех первых аминокислот. Агонисты гонадолиберина (бузерилин, нафарелин, леупролид и др.) оказывают свой эффект посредством взаимодействия с теми же мембранными рецепторами.
Гонадолиберин стимулирует высвобождение обоих гонадотропинов (ФСГ и ЛГ). Однако исследования с блокадой рецептора антагонистом (J.E. Hall и соавт., 1990) показали, что уровень ЛГ при этом снижается на 80-90%, тогда как ФСГ – только на 40-60%. Эти и другие данные позволяют считать, что секреция ФСГ, помимо гонадолиберина, контролируется еще и другими гипоталамическими гормонами. В 1987 г. M.D. Lumpkin и соавт. выделили из гипоталамуса птиц и млекопитающих ФСГ-рилизинг гормон. Различное влияние гонадолиберина на высвобождение ЛГ и ФСГ может быть связано, с одной стороны, с различной скоростью пульсового высвобождения гонадолиберина, с другой стороны, модулирующим влиянием ингибина и активина, которые преимущественно влияют на стимуляцию и ингибирование секреции ФСГ. Ингибины A и B состоят из a-субъединицы и двух b-субъединиц (b А и b В). Они в одинаковой степени ингибируют секрецию ФСГ. Две bА субъединицы могут образовать гомодимеры, которые называются активин А, или гетеродимеры с b В субъединицами, называемыми активином В. Оба активина А и В стимулируют in vitro секрецию ФСГ (S.Y. Ying, 1988). Другие ингибиторы ФСГ относятся к группе фоллистатинов, которые являются гликозилированными полипептидами и имеют много общего со структурой эпидермального фактора роста и панкреатического ингибиторного полипептида. Фоллистатины угнетают высвобождение ФСГ и ингибируют образование эстрогенов клетками гранулезы.
Активины регулируют функцию половых желез как у женщин, так и у мужчин. В клетках гранулезы они повышают активность ароматазы, угнетают синтез прогестерона. Активин В может участвовать в модуляции экспрессии гена, ответственного за синтез в гонадотрофах гипофиза b-субъединицы ФСГ.
Биологическое значение гонадотропинов в женском и мужском организме различно. Многочисленные экспериментальные и клинические исследования показали роль и значение гонадотропных гормонов в организме женщины (рис. 10). ФСГ совместно с различными факторами роста стимулирует рост и развитие одного или нескольких примордиальных фолликулов и вызывает дифференцировку и пролиферацию клеток гранулезы. Он стимулирует активность 17-b-гидроксистероидной дегидрогеназы и ароматазы, которые необходимы для образования эстрадиола в клетках гранулезы через активацию цАМФ. Эстрадиол же в свою очередь повышает чувствительность клеток гранулезы к действию ФСГ. Рецепторы к ФСГ относятся к группе мембранных рецепторов, имеющих 7 трансмембранных фрагментов, а внеклеточный его домен ответствен за связывание с гормоном. Овуляция яйцеклетки происходит лишь в присутствии ЛГ или хорионического гонадотропина. Более того, ФСГ и ЛГ выступают как синергисты в период развития фолликула, и в это время тека-клетки активно секретируют эстрогены. Первая фаза цикла характеризуется постоянным незначительным снижением уровня ФСГ в сыворотке крови и повышением содержания ЛГ. В этот же период по мере созревания фолликула отмечается незначительное, но прогрессирующее увеличение содержания эстрогенов в крови. Повышение уровня эстрогенов до критического по механизму положительной обратной связи триггирует высвобождение ЛГ и ФСГ, которые приводят к овуляции. После овуляции отмечается резкое снижение уровня ЛГ и ФСГ в сыворотке крови. С 12-го дня второй фазы цикла отмечается 2-3-дневное повышение уровня ФСГ в крови, которое инициирует созревание нового фолликула, тогда как концентрация ЛГ в течение всей второй фазы цикла имеет тенденцию к снижению.
Функциональная активность желтого тела обеспечивается влиянием ЛГ. Он является основным регулятором синтеза стероидов в яичниках. Рецепторы к ЛГ/ХГ локализуются на лютеальных клетках, и влияние ЛГ опосредуется через стимуляцию аденилатциклазы и внутриклеточного повышения уровня цАМФ, который непосредственно или через посредников (протеинкиназа и др.) активирует ферменты, участвующие в биосинтезе прогестерона. Под влиянием ЛГ в яичниках увеличивается количество холестерина, необходимого для синтеза гормонов. Одновременно повышается активность фермента (цитохром P-450), отщепляющего боковую цепь в молекуле холестерина. При более длительном влиянии ЛГ стимулирует экспрессию и синтез других ферментов (3-b-гидроксистероидная дегидрогеназа, 17-a-гидроксилаза), участвующих в синтезе прогестерона и других стероидов. Таким образом, в желтом теле под влиянием ЛГ усиливаются процессы стероидогенеза на участке конверсии холестерина в прегненолон.
При беременности функцию поддержания желтого тела обеспечивает ХГ, который синтезируется трофобластом плаценты. Он имеет структуру, сходную со структурой ЛГ и ФСГ (мол. м. около 36700 Д). Период полураспада около 8 ч, ежедневное образование в первые 3 мес беременности около 30 мг.
В семенниках ФСГ способствует активации процессов сперматогенеза и вызывает пролиферацию клеток Сертоли (поддерживающие эпителиоциты, сустентоциты) и сперматогенного эпителия. ФСГ связывается со специфическими рецепторами клеток Сертоли и стимулирует образование ряда белков: ингибинподобные пептиды, g-глютамилтранспептидаза, трансферин, андрогенсвязывающий белок. В стимуляции процессов сперматогенеза ФСГ и ЛГ действуют как синергисты и увеличивают синтез белков, связывающих тестостерон, что приводит к повышению проницаемости семенных канальцев для тестостерона. Показано, что в клетках Лейдига под влиянием ФСГ стимулируются процессы образования и увеличения количества рецепторов к ЛГ, благодаря чему повышается чувствительность клеток Лейдига к ЛГ, который является основным модулятором секреции тестостерона, т.е. ЛГ стимулирует генерацию высокой концентрации внутритестикулярного уровня тестостерона. Последний действует на сперматогонии и первичные сперматоциты, которые затем превращаются в зрелые сперматозоиды. ФСГ участвует в последнем процессе сперматогенеза, т.е. контролирует развитие сперматид в зрелые сперматозоиды. ФСГ необходим в процессе пубертатного периода. Он инициирует (запускает) сперматогенез и лишь затем высокий уровень тестостерона необходим для его поддержания. Однако и в этом случае ФСГ необходим для нормального образования спермы. Исследования показали, что при недостаточности ФСГ применение ЛГ и ХГ не приводит к началу пубертата. Требуется обязательное введение ФСГ, который и обеспечивает развитие пубертата. Таким образом, ФСГ выполняет большую физиологическую роль как по инициации пубертатного развития и сперматогенеза, так и для поддержания последнего на нормальном уровне в последующем. Он также является основным стимулятором роста семевыносящих канальцев, на долю которых приходится до 80% объема тестикул. Таким образом, качественная и количественная секреция ФСГ обеспечивает и поддерживает размер яичек. Тестостерон необходим для поддержания половой функции, развития вторичных половых признаков, поддержания белкового обмена в организме на определенном уровне, включая костную ткань, где он необходим для процессов минерализации.
Регуляция секреции гонадотропных гормонов осуществляется ЦНС посредством гипоталамуса, в котором синтезируется гонадолиберин, стимулирующий высвобождение как ЛГ, так и ФСГ
1 – гонадолиберинсекретирующий нейрон; 2 – прогесте- рон; 3 – фолликулостатин; 4 – адреналин и норадреналин; 5 – холецистокинин и опиоиды.

Повышение уровня эстрогенов или тестостерона в крови приводит к снижению высвобождения ЛГ. Секреция ФСГ угнетается прогестероном, фоллистатином, ингибином, активином. Участие последних гормонов на секрецию ФСГ не однозначно. Указанные гормоны оказывают действие на секрецию гонадотропинов как на уровне гипофиза, так и гипоталамуса. В регуляцию секреции и высвобождения гонадотропинов вовлечены также вышележащие отделы ЦНС. Известны случаи так называемой ложной беременности у женщин. Психические расстройства также часто являются причиной нарушения менструального цикла у женщин и снижения потенции у мужчин. Применение в этих случаях нейролептиков (аминазин, галоперидол, резерпин) нормализует нарушенную гипоталамо-гипофизарную гонадотропную функцию.
В регуляции секреции гонадотропинов подтверждено существование механизмов “короткой” и “ультракороткой” цепей обратной связи. Так, повышение уровня ЛГ и ФСГ приводит к торможению их синтеза и высвобождения, а повышенная концентрация в гипоталамусе гонадолиберина угнетает его синтез и высвобождение в портальную систему гипофиза. На высвобождение гонадолиберина оказывают влияние катехоламины: дофамин, адреналин и норадреналин. Адреналин и норадреналин стимулируют высвобождение гонадолиберина, тогда как дофамин оказывает такое же действие только у животных, которым предварительно вводились стероидные гормоны. Холецистокинин, гастрин, нейротензин, опиоиды и соматостатин угнетают высвобождение гонадолиберина.
Источник:Med-Lib.ru

Комментариев пока нет.

Добавить комментарий


About Беркегейм Михаил

Я родился 23 ноября 1945 года в Москве. Учился в школе 612. до 8 класса. Мама учитель химии. Папа инженер. Я очень увлекался химией и радиоэлектроникой. Из химии меня очень увлекала пиротехника. После взрыва нескольких помоек , я уже был на учете в детской комнате милиции. У меня была кличка Миша – химик. Из за этого после 8 класса дед отвел меня в 19 мед училище. Где меня не знали. Мой отчим был известный врач гинеколог. В 1968 году я поступил на вечерний факультет медицинского института. Мой отчим определил мою профессию. Но увлечение электроникой не прошло, и я получил вторую специальность по электронике. Когда я стал работать врачом гинекологом в медицинском центре «Брак и Семья» в 1980 году, я понял., что важнейшим моментом в лечении бесплодия является совмещение по времени секса и овуляции. Мне было известно, что овуляция может быть в любое время и несколько раз в месяц. И самое главное, что часто бывают все признаки овуляции. Но ее не происходит. Это называется псевдоовуляция. Меня посетила идея создать прибор надежно определяющий овуляцию. На это ушло около 20 лет. Две мои жены меня не поняли. Я мало времени уделял семье. Третья жена уже терпит 18 лет. В итоге прибор получился. Этот прибор помог вылечить бесплодие у очень многих женщин…
×
Записаться на приём или задать вопрос